Apnea notturna e retatrutide: il peso corporeo sotto tiro per tornare a respirare nel sonno

L’apnea notturna viene spesso scambiata per un semplice russare, ma è un problema ben più serio. Durante la notte, la respirazione si interrompe ripetutamente e ogni interruzione compromette la qualità del sonno. Se non trattate, le ripetute interruzioni della respirazione e i cali di ossigeno nel sangue durante il sonno possono causare ben più di una semplice sonnolenza al mattino: possono avere gravi ripercussioni sulla salute a lungo termine.

L’eccesso di peso corporeo è uno dei principali fattori che contribuiscono a questa condizione. Quando una persona accumula grasso in eccesso, i tessuti adiposi possono depositarsi anche attorno al collo e al tessuto faringeo, finendo per ostruire il passaggio dell’aria mentre si dorme. In una recente sperimentazione clinica, i ricercatori hanno studiato se un farmaco per la perdita di peso chiamato retatrutide potesse contribuire a migliorare la situazione.

Per comprendere questo fenomeno in modo semplice, si può immaginare la gola come un tubo di plastica morbido attraverso il quale passa l’aria ogni volta che si ispira. Durante il sonno profondo, i muscoli di tutto il corpo si rilassano, compresi quelli della gola. Nelle persone che soffrono di apnea ostruttiva del sonno, il tubo tende a schiacciarsi o a chiudersi del tutto. Il cervello, accorgendosi che manca il respiro e che i livelli di ossigeno stanno scendendo, invia un segnale di allarme immediato che sveglia parzialmente la persona. Questo micro-risveglio fa riaprire l’aria con un forte colpo di tosse o un russamento improvviso, interrompendo la naturale struttura del riposo notturno senza che l’individuo se ne renda conto del tutto.

Il problema del trattamento standard e la nuova strategia

Il trattamento standard per l’apnea notturna prevede l’utilizzo di maschere a pressione positiva continua delle vie aeree, note universalmente come CPAP. Questi dispositivi spingono un flusso d’aria costante nei polmoni attraverso una maschera indossata sul viso durante la notte, mantenendo le vie aeree aperte. Tuttavia, molte persone le trovano scomode e faticano a indossarle tutte le notti a causa dell’ingombro, del rumore o della sensazione di costrizione.

Un modo per superare questo disagio, pur continuando ad affrontare il problema, è stato quello di cambiare l’approccio terapeutico. E se ci concentrassimo sui fattori modificabili dell’apnea notturna, come l’eccesso di peso corporeo, invece di limitarci a trattare i sintomi?

Riducendo in modo significativo l’accumulo di tessuto adiposo nell’organismo, si diminuisce la pressione meccanica esercitata sulle vie respiratorie superiori. La gola rimane più libera di espandersi e l’aria può finalmente scorrere senza ostacoli, riducendo la necessità di ricorrere a macchinari esterni.

La struttura degli studi clinici TRIUMPH

Per approfondire questo aspetto, i ricercatori hanno optato per il retatrutide, un’iniezione sperimentale settimanale in fase di sviluppo per il trattamento dell’obesità e del diabete di tipo 2.

Per valutare l’efficacia del retatrutide contro l’apnea notturna, i ricercatori hanno avviato due ampi studi clinici di fase 3, utilizzando un disegno in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo:

• TRIUMPH-1-OSA: studio condotto su pazienti senza diabete di tipo 2.

• TRIUMPH-2-OSA: studio condotto su pazienti con diabete di tipo 2.

Per essere idonei, i partecipanti dovevano avere un indice di massa corporea di almeno 27 e presentare almeno 15 pause respiratorie all’ora durante il sonno, una condizione definita come apnea notturna di grado moderato-grave.

In entrambi gli studi, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a quattro gruppi di pari numero, ciascuno dei quali ha ricevuto iniezioni settimanali di retatrutide a dosi di 4 mg, 9 mg o 12 mg, oppure placebo.

Il periodo di trattamento è durato circa 1,5 anni (80 settimane). All’inizio dello studio, alla 24a settimana e all’80a settimana, i partecipanti hanno pernottato in una clinica del sonno per sottoporsi a valutazioni complete del sonno tramite polisonnografia.

Risultati straordinari sulla riduzione delle pause respiratorie e sul peso

Dopo 80 settimane, tutte e tre le dosi di retatrutide hanno ridotto le interruzioni della respirazione in misura maggiore rispetto al placebo, anche nei partecipanti con diabete.

I dati raccolti evidenziano progressi significativi su diversi fronti:

• Riduzione delle pause respiratorie a dosi elevate: alle due dosi più elevate, il farmaco ha ridotto le interruzioni della respirazione durante il sonno di una media di 25 pause all’ora, pari a circa il 40%, rispetto alle 10 pause in meno registrate nel gruppo placebo.

• Risultati alla dose di 4 mg: alla dose di 4 mg, la retatrutide ha ridotto le pause respiratorie in media di 23 all’ora e i partecipanti hanno anche perso in media il 12,5% del loro peso corporeo.

• Efficacia marcata nei gruppi ad alto dosaggio: nel 52%-66% dei partecipanti non diabetici che assumevano le dosi di 9 mg o 12 mg, la retatrutide ha ridotto le interruzioni della respirazione durante il sonno di almeno la metà.

• Risoluzione della patologia: fino al 52% dei soggetti senza diabete e il 40% di quelli con diabete hanno raggiunto livelli di respirazione normali o hanno manifestato solo una lieve apnea notturna, livelli tali da non richiedere più l’uso di un dispositivo CPAP per mantenere le vie aeree aperte durante il sonno.

• Perdita di peso nei pazienti diabetici: nello studio TRIUMPH-2-OSA, i partecipanti con diabete hanno mostrato una perdita di peso media del 18-19%, rispetto a circa il 6% nel gruppo placebo.

Tra i partecipanti che hanno ricevuto dosi più elevate di retatrutide, il 39%-52% ha riscontrato un miglioramento dell’apnea notturna, fino alla completa scomparsa della malattia o a una forma lieve senza eccessiva sonnolenza diurna, rispetto a solo il 13% circa di coloro che hanno ricevuto il placebo. Se approvato, il farmaco potrebbe diventare un’ulteriore opzione terapeutica per l’apnea del sonno nelle persone obese, comprese quelle affette anche da diabete di tipo 2.

Approfondimenti tecnici e meccanismi molecolari del retatrutide

Per comprendere a fondo la potenza clinica del retatrutide, occorre analizzare la sua architettura farmacologica. A differenza dei suoi predecessori, la sua peculiarità risiede nella capacità di attivare simultaneamente tre recettori ormonali, il che lo rende un agonista triplo dei recettori.

Confronto con i precedenti trattamenti per l’obesità

1. Semaglutide (Wegovy): agonista mono-recettoriale che agisce esclusivamente sul recettore del GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1).

2. Tirzepatide (Zepbound): agonista doppio che agisce sui recettori del GLP-1 e del GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide).

3. Retatrutide: agonista triplo che combina l’azione sui recettori di GLP-1, GIP e Glucagone (GCGR).

Azione sinergica dei tre ormoni

Imitando il GLP-1 e il GIP, il retatrutide contribuisce ad abbassare la glicemia, a promuovere il senso di sazietà a livello del sistema nervoso centrale e a migliorare la risposta insulinica dell’organismo. Il GIP, inoltre, contribuisce alla riduzione del peso corporeo insieme al GLP-1, potenziando la tolleranza al glucosio e stimolando l’eliminazione dei lipidi.

L’elemento differenziante risiede nell’interazione con i recettori del glucagone. Agendo sui recettori del glucagone, il farmaco aumenta il dispendio energetico e l’attività metabolica, favorendo un maggiore consumo di energia da parte dell’organismo. Mentre la stimolazione di GLP-1 e GIP riduce l’introito calorico attraverso il controllo dell’appetito, la stimolazione del recettore del glucagone promuove la lipolisi nel tessuto adiposo e aumenta la termogenesi, incrementando il tasso metabolico basale.

Impatto fisio-patologico sull’apnea ostruttiva del sonno

L’apnea ostruttiva del sonno è caratterizzata dall’indice di apnea-ipopnea (AHI), espresso come numero di eventi ostruttivi per ora di sonno:

• Lieve: $AHI$ compreso tra 5 e 15 eventi/ora.

• Moderata: $AHI$ compreso tra 15 e 30 eventi/ora.

• Grave: $AHI$ superiore a 30 eventi/ora.

La riduzione del peso corporeo ottenuta tramite il retatrutide agisce sulle cause anatomiche primarie dell’ostruzione. La riduzione del tessuto adiposo viscerale e pararingeo aumenta il lume della via aerea superiore e riduce la collassabilità del tessuto molare durante la fase REM e NREM del sonno. La formula che descrive la relazione approssimativa tra variazione di peso ($\Delta W$) ed effetto sull’indice $AHI$ mostra una correlazione non lineare:

Dove $k$ rappresenta una costante di risposta metabolico-anatomica individuale. L’elevata perdita percentuale di peso (fino al 19% nei pazienti diabetici e superiore nei non diabetici) permette a una quota significativa di soggetti di riportare l’indice $AHI$ al di sotto della soglia clinica di $5$ eventi/ora, equivalente alla remissione completa della patologia.

Traduzione abstract. La disponibilità dello studio completo, in accesso libero o riservato, è verificabile tramite il link del DOI nel box sotto se disponibile.

Abstract

Sfondo
Il retatrutide, un triplo agonista sperimentale del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente, del peptide-1 simile al glucagone e dei recettori del glucagone, potrebbe essere utile per il trattamento dell’apnea ostruttiva del sonno (OSA).
Metodi
In due studi di fase 3, in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo, inseriti all’interno di studi più ampi con retatrutide somministrato per via sottocutanea una volta a settimana, abbiamo assegnato adulti con OSAS da moderata a grave e un indice di massa corporea (il peso in chilogrammi diviso per il quadrato dell’altezza in metri) di almeno 27, senza (TRIUMPH-1-OSA) o con (TRIUMPH-2-OSA) diabete di tipo 2, a ricevere retatrutide (4, 9 o 12 mg) o placebo. L’endpoint primario era la variazione dell’indice di apnea-ipopnea (AHI, il numero medio di apnee e ipopnee per ora di sonno) a 80 settimane con 9 mg e 12 mg di retatrutide. Per gli endpoint correlati all’OSAS, è stato applicato un modello di stima ibrido del trattamento, con una strategia ipotetica utilizzata per i partecipanti che presentavano eventi intercorrenti che suggerivano un fallimento del trattamento e una strategia di politica di trattamento utilizzata altrove. Riportiamo anche i risultati dell’analisi intention-to-treat (ITT). 
Negli adulti con OSA e obesità o sovrappeso con o senza diabete di tipo 2, il retatrutide ha determinato riduzioni significativamente maggiori dell’AHI rispetto al placebo. (Finanziato da Eli Lilly; numeri ClinicalTrials.gov TRIUMPH-1 e TRIUMPH-2) NCT05929066 e NCT05929079.

Dettagli della Pubblicazione

Ronald R. Grunstein et al., Retatrutide Once Weekly for Treatment of Obstructive Sleep Apnea, New England Journal of Medicine (2026). DOI: 10.1056/nejmoa2611477