Inibitori della Janus chinasi, antinfiammatori, e barriera immunitaria antivirale nascosta

I farmaci rappresentano uno strumento fondamentale della medicina moderna per trattare patologie complesse e alleviare i sintomi dei pazienti, ma la ricerca scientifica continua a svelare meccanismi complessi che legano le terapie a effetti collaterali inaspettati. Un gruppo di scienziati dell’Università norvegese di scienza e tecnologia (NTNU) ha portato alla luce una scoperta rilevante che riguarda una classe specifica di farmaci antinfiammatori ampiamente prescritti nella pratica clinica quotidiana, evidenziando come la soppressione immunitaria possa inaspettatamente favorire la replicazione e la diffusione dei patogeni virali nell’organismo.

Meccanismi d’azione e interazione con la risposta immunitaria

Al centro dell’attenzione dei ricercatori ci sono gli inibitori della Janus chinasi, noti comunemente come inibitori JAK. Questi farmaci vengono prescritti con frequenza elevata per tenere sotto controllo condizioni infiammatorie croniche e malattie autoimmuni gravi, tra cui l’artrite reumatoide, l’artrite psoriasica e la dermatite atopica. L’obiettivo terapeutico principale di tali molecole consiste nel modulare il percorso di segnalazione intracellulare JAK-STAT, riducendo l’iperattivazione del sistema immunitario che alimenta l’infiammazione.

Tuttavia, intervenire su questo delicato sistema di comunicazione cellulare comporta un compromesso biologico di grande rilievo. Quando un virus penetra nei tessuti sani, le cellule infettate producono e rilasciano molecole di segnalazione chiamate interferoni di tipo I. Queste molecole si legano ai recettori delle cellule vicine ancora sane, attivando la via JAK-STAT e stimolando la produzione di geni specifici noti come ISG (geni stimolati dall’interferone), i quali creano una barriera protettiva naturale contro l’infezione.

L’utilizzo degli inibitori JAK interrompe proprio questo circuito difensivo. Bloccando la via di segnalazione, i farmaci impediscono la normale attivazione dei geni protettivi nelle cellule non infette, spianando la strada alla propagazione virale.

Patogeni coinvolti e risvolti sperimentali sui tessuti umani

Le analisi condotte dal team di ricerca guidato da Denis Kainov e dai suoi colleghi hanno dimostrato che l’effetto pro-virale non si limita a un singolo ceppo isolato, ma si estende a diversi agenti patogeni di rilevanza medica. Tra i virus che riescono a sfruttare più facilmente questa vulnerabilità figurano:

• Il virus della febbre della Rift Valley (RVFV), un patogeno zoonotico capace di causare gravi complicanze sistemiche e neurologiche.

• Il virus dell’influenza A (IAV), responsabile delle comuni infezioni respiratorie stagionali.

• L’adenovirus, associato a quadri clinici di varia natura nei tessuti umani.

• Il SARS-CoV-2, il coronavirus responsabile della pandemia di COVID-19.

Per comprendere appieno la portata di questi fenomeni, i ricercatori hanno impiegato modelli cellulari avanzati, inclusi organoidi in miniatura coltivati in laboratorio che replicano la struttura di organi complessi come il cervello e gli occhi, oltre a linee cellulari polmonari ed epiteliali. I risultati hanno confermato che molecole come il baricitinib riducono drasticamente l’espressione dei geni antivirali protettivi anche nei tessuti oculari e cerebrali, aumentando la vulnerabilità complessiva del paziente.

Dualismo terapeutico e prospettive per la ricerca futura

La comprensione di questi meccanismi apre scenari ambivalenti per il futuro della medicina. Da un lato, i dati impongono una stretta cautela clinica nella somministrazione degli inibitori JAK durante i periodi di epidemie o in presenza di infezioni virali latenti o attive, poiché l’uso di tali farmaci potrebbe aggravare la prognosi dei pazienti. Dall’altro lato, le stesse proprietà immunosoppressive e facilitanti la replicazione virale possono essere sfruttate in ambito di laboratorio.

In ambienti controllati, l’impiego mirato di questi inibitori può infatti consentire di:

• Migliorare la sensibilità dei test diagnostici amplificando campioni virali a basso titolo.

• Ottimizzare la produzione di vaccini aumentando le rese di virus attenuati.

• Sviluppare screening farmacologici più efficaci per individuare nuovi composti antivirali.

• Potenziare l’efficacia dei virus oncolitici progettati per distruggere selettivamente le cellule tumorali.

La ricerca evidenzia pertanto la necessità di bilanciare con attenzione i benefici antinfiammatori dei trattamenti con i rischi legati alla perdita temporanea delle difese immunitarie innate.

Approfondimenti tecnici dal documento di riferimento

• Dinamica molecolare del pathway JAK-STAT: La cascata di segnalazione si attiva quando i ligandi extracellulari, come gli interferoni di tipo I, si legano ai rispettivi recettori di membrana dimerici (IFNR), inducendo la trans-fosforilazione delle chinasi associate ai recettori, ovvero le Janus chinasi (JAK1 e JAK2), le quali a loro volta reclutano e fosforilano i fattori di trascrizione STAT1 e STAT2 per promuovere l’induzione dei geni antivirali ISG.

• Specificità strutturale degli inibitori: Le analisi di relazione struttura-attività (SAR) condotte tramite impronte digitali ECFP4 hanno dimostrato che la capacità pro-virale è fortemente correlata alla presenza di un nucleo aromatico eterociclico condiviso dalle molecole attive (come baricitinib, tofacitinib, itacitinib, abrocitinib e upadacitinib), progettato per legarsi specificamente al sito di legame dell’ATP nel dominio chinasico.

• Modulazione trascrizionale e apoptotica: L’analisi del transcriptoma mediante sequenziamento dell’RNA (RNA-seq) depositato nel database GEO con codice GSE292720 ha evidenziato che il trattamento con baricitinib in cellule infettate da rRVFV sopprime significativamente i geni chiave della risposta immunitaria (tra cui $MX1$, $MX2$, $IFIT3$, $IFI44L$ e $OAS1$), alterando al contempo le vie di segnalazione della proteina chinasi attivata da mitogeni (MAPK) tramite l’attivazione di ERK1/2 e c-Jun e modulando i livelli delle proteine apoptotiche come la riduzione della Survivina e dell’HTRA2.

• Parametri quantitativi e saggi di tossicità: La valutazione della risposta ai farmaci è stata quantificata attraverso il calcolo del Drug Sensitivity Score (DSS), una metrica normalizzata derivata dall’area sotto la curva dose-risposta (AUC) con valori compresi tra 0 e 50, la quale ha identificato baricitinib come il composto con il punteggio più elevato in termini di impatto sulla replicazione virale prima di raggiungere la soglia di citotossicità cellulare alle concentrazioni superiori a $10 \mu M$.

Traduzione abstract. La disponibilità dello studio completo, in accesso libero o riservato, è verificabile tramite il link del DOI nel box sotto se disponibile.

Abstract

Gli inibitori della Janus chinasi (JAK) sono farmaci a piccole molecole che riducono l’infiammazione nelle malattie autoimmuni e infiammatorie modulando la via di segnalazione JAK-STAT. Sebbene efficaci nell’alleviare le condizioni immuno-mediate, gli inibitori di JAK possono compromettere le difese antivirali sopprimendo le risposte all’interferone (IFN), aumentando potenzialmente la suscettibilità alle infezioni virali. Questo studio indaga il meccanismo pro-virale degli inibitori di JAK, concentrandosi sul baricitinib, in diverse linee cellulari, organoidi e ceppi virali, tra cui un virus della febbre della Rift Valley ricombinante, il virus dell’influenza A, il SARS-CoV-2 e un adenovirus di tipo selvatico. I nostri risultati dimostrano che il baricitinib sopprime la trascrizione dei geni stimolati dall’IFN nelle cellule non infette, un processo innescato dagli IFN di tipo I prodotti dalle cellule infette, facilitando la propagazione virale. L’effetto pro-virale è risultato influenzato dalla carica virale, dalla concentrazione dell’inibitore e dalle caratteristiche strutturali del composto. Questi risultati sottolineano il duplice effetto degli inibitori di JAK: ridurre l’infiammazione pur potendo potenzialmente esacerbare le infezioni virali. Inoltre, i risultati evidenziano le opportunità di sfruttare gli inibitori di JAK nella ricerca virale, nella produzione di vaccini e nello screening di farmaci.

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