Quando pensiamo all’ereditarietà genetica, di solito il primo pensiero va al DNA, il codice di quattro lettere che contiene le istruzioni per la costruzione di un organismo vivente. Gli scienziati sanno che il DNA codifica tutto, dal colore dei capelli e degli occhi alla probabilità che una persona sviluppi malattie ereditarie come la fibrosi cistica o l’anemia falciforme.
Ma la genetica non sempre spiega tutto. Per alcune caratteristiche – perché un gemello identico sviluppa la schizofrenia mentre l’altro no, perché un fratello si ammala di cancro mentre un altro, pur avendo lo stesso rischio familiare, non lo sviluppa mai – la sola sequenza del DNA non basta a spiegare la differenza.
Lamia Wahba , professoressa associata e direttrice del Laboratorio di Epigenetica ed Evoluzione presso la Rockefeller University, ritiene che la risposta potrebbe risiedere in un altro livello di informazione chiamato epigenetica. Se il DNA è il testo di un libro, l’epigenetica è rappresentata dalle evidenziazioni, dai post-it, dagli appunti scarabocchiati a margine. Si tratta di istruzioni su come leggere il libro, che non fanno parte del testo stesso.
Gran parte di ciò che sappiamo sul funzionamento dei meccanismi epigenetici risale proprio a Rockefeller. Il compianto C. David Allis , che trascorse gli ultimi due decenni della sua carriera presso Rockefeller, fu tra i primi a dimostrare come questi meccanismi, di per sé, possano attivare e disattivare i geni. Inoltre, il lavoro di Allis ha anche stabilito dei collegamenti tra determinate modificazioni epigenetiche e malattie come il cancro, aprendo la strada alla possibilità di una terapia epigenetica.
Il laboratorio di Wahba si basa su queste fondamenta, studiando come i segnali epigenetici – proteine e marcatori chimici che determinano il modo in cui viene letto il DNA – possano essere trasmessi da una generazione di organismi all’altra. Utilizzando i nematodi come sistema modello, il suo laboratorio studia se l’ambiente possa innescare cambiamenti epigenetici che persistano poi attraverso le generazioni e potenzialmente plasmino l’evoluzione.
Abbiamo parlato con Wahba di cosa l’abbia attratta a questo campo e di come potrebbe rivoluzionare la nostra comprensione dell’ereditarietà.
Che cos’è l’epigenetica?
Spesso lo descrivo come uno strato di informazioni molecolari che si sovrappone al DNA e contribuisce a determinarne l’utilizzo da parte delle cellule. Può presentarsi sotto forma di modifiche chimiche che decorano il DNA o le proteine attorno alle quali il DNA è avvolto. Ma esiste anche tutta una serie di meccanismi più dissociati dal DNA: , proteine e altre biomolecole che possono trovarsi liberamente all’interno di una cellula . Ognuno di questi segnali molecolari può attivare o disattivare completamente un gene, aumentarne o diminuirne l’attività, o controllarne la tempistica di lettura senza alterare la sequenza del DNA sottostante. Vogliamo comprendere meglio come funzionano questi segnali e quali fattori, ambientali o di altra natura, li attivano.
Quali sono le domande più importanti sull’epigenetica al momento?
È ormai assodato che le molecole epigenetiche spiegano come un organismo, come quello umano, possa possedere diversi tipi di cellule. Le modificazioni chimiche sul DNA controllano quali geni vengono utilizzati in una determinata cellula, in modo che una cellula renale si comporti come tale e non, ad esempio, come una cellula epatica. Sappiamo che quando le cellule di un organismo si dividono, trasmettono queste modificazioni epigenetiche alle cellule figlie. Pertanto, una cellula renale produce in modo affidabile altre cellule renali con le stesse modificazioni chimiche e gli stessi geni attivati o disattivati, anziché generare improvvisamente cellule epatiche o della pelle.
La questione più controversa è se i cambiamenti epigenetici possano influenzare i tratti anche a livello evolutivo, ovvero attraverso le generazioni. Se si è esposti a un fattore ambientale che attiva un determinato gene senza modificarne la sequenza del DNA, questo “interruttore” rimane attivo per i figli e i figli dei figli? Oppure tutti questi sistemi epigenetici ritornano al loro stato predefinito negli ovuli e negli spermatozoi?
Come si studia questa materia?
Utilizziamo i nematodi C. elegans come modello principale. Una caratteristica distintiva del nostro metodo di lavoro è l’utilizzo di ceppi selvatici di nematodi, raccolti in diverse parti del mondo, anziché il singolo ceppo di laboratorio utilizzato dalla maggior parte dei ricercatori. Questo ci permette di accedere alla diversità genetica ed epigenetica già presente in natura.
Lavoriamo anche con specie di nematodi affini appartenenti alla stessa famiglia di C. elegans . Questi vermi si assomigliano molto, ma la loro genetica è diversa l’una dall’altra quanto quella di un essere umano rispetto a un pesce zebra, il che ci permette di studiare come i meccanismi epigenetici si siano evoluti nel corso di lunghissimi periodi di tempo.
Abbiamo mappato le differenze epigenetiche tra questi ceppi di vermi e abbiamo scoperto che i geni coinvolti nella difesa contro parassiti e infezioni mostrano una notevole variabilità nel loro stato epigenetico. In altre parole, due vermi potrebbero avere gli stessi geni, ma uno potrebbe leggerli attivamente mentre l’altro no. Ciò influisce sulla capacità di ciascun animale di difendersi dalle minacce.
In alcuni dei nostri esperimenti attuali stiamo studiando un farmaco chiamato ivermectina, utilizzato per trattare le infezioni parassitarie da vermi. I vermi possono sviluppare quella che sembra essere una resistenza epigenetica a questo farmaco, acquisendo resistenza in poche generazioni senza alcuna alterazione genetica rilevabile. Stiamo cercando di capire come ciò avvenga. Se riuscissimo a determinarlo, potremmo essere in grado di sviluppare composti con una minore probabilità di indurre resistenza.
Perché una cellula dovrebbe trasmettere qualcosa per via epigenetica invece di lasciare semplicemente che si verifichi una mutazione genetica?
Credo che sia soprattutto una questione di numeri. I tassi di mutazione genetica sono molto bassi: tra una mutazione ogni centomila e una ogni cento milioni di mutazioni per coppia di basi ogni volta che una cellula si divide. Acquisire una mutazione utile per caso è un processo lento. I tassi di cambiamento epigenetico sembrano essere di ordini di grandezza superiori, il che significa che i meccanismi epigenetici possono consentire a un organismo di adattarsi molto più rapidamente, soprattutto se l’ambiente cambia improvvisamente e la maggior parte della prole non sopravvivrebbe altrimenti. Esiste anche un’ipotesi, ancora da dimostrare, secondo cui i cambiamenti epigenetici possono essere reversibili in modi che le mutazioni genetiche non lo sono: se lo stressor scompare, si potrebbe essere in grado di resettare. Questo è uno degli aspetti che stiamo studiando attivamente.
In che modo l’epigenetica influenza la salute e le malattie?
Un’area di ricerca particolarmente interessante è la resistenza ai farmaci. Vi sono sempre più prove che la prima ondata di resistenza ai farmaci antitumorali e ai trattamenti per le malattie autoimmuni sia causata da alterazioni epigenetiche delle cellule. Ad esempio, un marcatore chimico potrebbe legarsi a un gene che rende le cellule tumorali sensibili a un farmaco, silenziando completamente quel gene e annullando l’effetto del trattamento senza alterare nemmeno una singola base della sequenza del DNA. Comprendere queste prime alterazioni epigenetiche potrebbe portare a nuovi metodi per prevenire o invertire la resistenza ai farmaci.
Ci sono anche implicazioni per il rischio di malattie ereditarie. Per patologie che vanno dal diabete alla schizofrenia, la genetica rappresenta solo il 20-30% del rischio ereditario. La maggior parte delle persone che sviluppano queste malattie non presenta varianti genetiche note che ne spieghino la causa. Le aziende che vendono kit per l’analisi del DNA a domicilio hanno reso un grande servizio sensibilizzando il pubblico sulla genetica, ma hanno anche creato l’impressione che la sequenza del DNA sia più prescrittiva e deterministica di quanto non sia in realtà. Una parte significativa di questa ereditarietà mancante potrebbe essere costituita da marcatori epigenetici trasmessi dagli ovuli e dagli spermatozoi contemporaneamente alla sequenza del DNA stessa. In tal caso, l’analisi dei marcatori epigenetici di una persona insieme alla sua sequenza del DNA potrebbe un giorno offrire un quadro molto più completo del suo rischio di malattia e potenzialmente nuovi e potenti bersagli per intervenire in patologie complesse come il cancro e le malattie cardiache.
Perché questo è un settore così stimolante in cui lavorare proprio ora?
Oggi sappiamo molto sul meccanismo molecolare dell’epigenetica: quali sono tutte queste molecole che possono agire sul DNA. Tuttavia, non comprendiamo ancora appieno le implicazioni per l’evoluzione, e questa domanda è al momento estremamente stimolante. La visione classica dell’ereditarietà è darwiniana: le mutazioni genetiche guidano l’adattamento. Ma decenni prima di Darwin, uno scienziato di nome Jean-Baptiste Lamarck propose che i tratti acquisiti durante la vita di un organismo potessero essere trasmessi alla prole. Più di due secoli dopo, stiamo cercando di capire se esistano casi in cui un cambiamento epigenetico innescato dall’ambiente possa aggirare i meccanismi che normalmente cancellano tali tracce tra le generazioni, perché è sufficientemente adattivo da meritare di essere preservato. In altre parole, i cambiamenti epigenetici potrebbero non solo plasmarci come individui, ma potrebbero aver contribuito a plasmarci come specie. Se ciò fosse vero, le implicazioni potrebbero essere rivoluzionarie.
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