Genetica e aspirina nella prevenzione della demenza

Un semplice farmaco da banco, utilizzato per decenni per alleviare il mal di testa o prevenire gli attacchi cardiaci, potrebbe nascondere un potere inaspettato nella tutela della salute cerebrale. Tuttavia, questa opportunità non è accessibile a tutti in modo indistinto. I risultati di una ricerca condotta nell’ambito dello studio clinico ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly), pubblicata sulla prestigiosa rivista Alzheimer’s & Dementia, rivelano che l’assunzione giornaliera di aspirina a basso dosaggio può ridurre drasticamente il rischio di sviluppare la demenza, fino al 70% in meno, ma unicamente nelle persone che possiedono un ben preciso profilo genetico correlato alle piastrine.

Per decenni la comunità medico-scientifica ha cercato risposte definitive sull’efficacia dell’aspirina nella prevenzione del declinamento cognitivo e dell’Alzheimer. Finora le raccomandazioni generali sconsigliavano l’uso sistematico di questo farmaco nei soggetti sani di età avanzata, poiché la media dei risultati su ampie popolazioni non mostrava benefici significativi a fronte di un aumento concreto del rischio di sanguinamento gastrointestinale e cerebrale. La nuova analisi approfondita dimostra che calcolare la media dell’impatto di un farmaco su un’intera popolazione rischia di nascondere risposte individuali straordinarie. Attraverso la medicina di precisione e la farmacogenomica, i ricercatori sono riusciti ad isolare chi trae un enorme beneficio protettivo e chi, al contrario, rischia soltanto effetti collaterali.

Il funzionamento dell’aspirina, il ruolo delle piastrine e il cervello

Per comprendere la portata della scoperta occorre analizzare come l’aspirina agisce sul nostro sangue e quale legame sussista con il tessuto cerebrale. L’aspirina è nota principalmente come farmaco antinfiammatorio e antiaggregante piastrinico. Le piastrine sono piccole cellule del sangue responsabili della coagulazione. Quando ci tagliamo, le piastrine si ammassano per bloccare la fuoriuscita di sangue.

Nel cervello, tuttavia, l’attività piastrinica può trasformarsi in un’arma a doppio taglio:

• Micro-grumi e blocco vascolare: le piastrine possono formare microscopici coaguli nei capillari cerebrali, ostacolando l’afflusso di ossigeno e nutrimento ai neuroni.

• Infiammazione dei vasi cerebrali: quando si attivano in modo eccessivo, le piastrine rilasciano sostanze chimiche che stimolano l’infiammazione delle pareti vascolari, accelerando i processi neurodegenerativi.

• Danno ai piccoli vasi (SVD): l’alterazione della dinamica piastrinica contribuisce alla patologia dei piccoli vasi cerebrali, una delle cause primarie sia della demenza vascolare sia delle complicanze legate all’Alzheimer.

L’aspirina agisce inibendo l’enzima ciclossigenasi-1 (COX-1) all’interno delle piastrine, riducendo la loro tendenza ad aggregarsi e spegnendo i segnali infiammatori vascolari. Nei soggetti predisposti ad avere una risposta piastrinica geneticamente più elevata o aggressiva, il farmaco riesce a neutralizzare questa catena di eventi nocivi per i neuroni, preservando le funzioni cognitive.

La metodologia dello studio ASPREE e lo screening del punteggio di rischio poligenico

Lo studio di partenza, il trial ASPREE, ha coinvolto 19.114 individui anziani (di età pari o superiore a 70 anni, oppure da 65 anni per le minoranze negli Stati Uniti) privi di patologie cardiovascolari pregresse o diagnosi di demenza all’inizio del monitoraggio. Tra questi partecipanti, 13.541 individui sono stati sottoposti a tipizzazione genetica avanzata ed esaminati per un periodo medio di 4,6 anni.

I ricercatori della Monash University hanno sviluppato un approccio innovativo basato sui Punteggi di Rischio Poligenico (Polygenic Risk Scores, PGS). A differenza dei test genetici tradizionali che cercano la mutazione di un singolo gene (come il celebre gene APOE $\epsilon4$ legato all’Alzheimer), il PGS analizza e somma l’effetto combinato di centinaia di migliaia di piccole varianti genetiche distribuite lungo tutto il DNA umano.

Il flusso metodologico seguito dai ricercatori si è articolato nelle seguenti fasi:

1. Estrazione dal catalogo PGS: sono stati scaricati 5.182 punteggi poligenici dal database pubblico PGS Catalog.

2. Controllo di qualità e filtraggio: sono stati eliminati i punteggi con meno del 95% di varianti coperte nel campione dello studio, i PGS pubblicati prima del 2021 o sviluppati su popolazioni non omogenee, e i modelli matematici non conformi alla distribuzione normale.

3. Selezione dei punteggi validi: al termine dei filtri di qualità sono rimasti 1.848 PGS da testare in associazione con il trattamento con aspirina.

4. Analisi statistica di interazione: tramite i modelli a rischi proporzionali di Cox, è stata valutata l’interazione tra l’assunzione di 100 mg al giorno di aspirina (rispetto al placebo) e ciascun PGS, aggiustando per età, sesso, stato di APOE e ascendenza genetica.

5. Correzione di Bonferroni: per evitare falsi positivi dovuti all’elevato numero di test condotti, è stata applicata la correzione di Bonferroni ($\alpha = 0,05 / 1848$).

I risultati emersi: l’effetto protettivo nel quintile genetico più alto

I risultati dello screening genetico sono stati netti e inequivocabili. Tra i 1.848 punteggi analizzati, 112 PGS hanno mostrato una prima significatività nominale di interazione. Applicando la rigorosa correzione di Bonferroni, solo tre punteggi poligenici altamente correlati tra loro ($r > 0,94$) hanno superato la soglia di significatività statistica universale: PGS002189, PGS003548 e PGS001971. Tutti e tre i punteggi sono direttamente legati alla conta e alla biologia delle piastrine nel sangue.

Analizzando il punteggio rappresentativo PGS003548 suddiviso in quinti (quintili) di rischio genetico crescente all’interno della popolazione, gli studiosi hanno riscontrato un comportamento nettamente differenziato:

• Quintili da Q1 a Q4 (dall’1% all’80% della popolazione): l’aspirina non ha mostrato alcun effetto protettivo significativo sulla demenza rispetto al placebo. L’andamento della curva di incidenza della demenza tra il gruppo trattato e quello con placebo è rimasto sovrapponibile.

• Quintile Q5 (il 20% della popolazione con il punteggio genetico piastrinico più alto): in questo gruppo l’assunzione di aspirina ha determinato una riduzione del rischio di demenza del 71% rispetto al placebo (Hazard Ratio $\text{HR} = 0,29$, intervallo di confidenza al 95% $\text{CI}: 0,16 – 0,55$, $p = 0,0001$). In termini pratici, i casi di demenza sono crollati da 3,3% nel gruppo placebo a solo 1,0% nel gruppo aspirina.

Proiettando l’analisi su fasce di rischio ancora più estreme, l’effetto protettivo è apparso ancora più marcato:

• Terzo superiore (tertile più alto): riduzione del rischio del 52% ($\text{HR} = 0,48$).

• Decimo superiore (decile più alto, top 10%): riduzione del rischio del 91% ($\text{HR} = 0,09$).

• Top 5% della popolazione: riduzione del rischio del 93% ($\text{HR} = 0,07$).

Le curve di incidenza cumulativa mostrano che la divergenza nella diagnosi di demenza tra il gruppo aspirina e il gruppo placebo nel quintile Q5 inizia a manifestarsi in modo evidente dopo 2-3 anni dall’inizio della somministrazione, suggerendo che l’effetto benefico richiede un’esposizione prolungata nel tempo per prevenire la degenerazione neuronale.

Il rovescio della medaglia: il bilanciamento con il rischio di emorragia

Nonostante lo straordinario potere di prevenzione contro la demenza osservato nel quintile Q5, l’impiego dell’aspirina non è privo di pericoli. Le piastrine svolgono un ruolo fondamentale nel bloccare le emorragie, e l’azione inibitoria del farmaco aumenta il rischio di sanguinamento grave (emorragie gastrointestinali, ictus emorragici e sanguinamenti endocranici).

I dati emersi per i soggetti collocati nel quintile Q5 indicano la seguente dinamica:

• Incidenza di emorragie nel gruppo placebo: 2,1% (corrispondente a 4,51 eventi per 1.000 anni-persona).

• Incidenza di emorragie nel gruppo aspirina: 4,4% (corrispondente a 9,81 eventi per 1.000 anni-persona).

• Aumento del rischio di sanguinamento: il rischio di gravi eventi emorragici è risultato più che raddoppiato ($\text{HR} = 2,08$, $p = 0,0013$).

In termini clinici assoluti, nel quintile con la predisposizione genetica piastrinica più elevata, il trattamento prolungato con aspirina comporta l’evitamento di circa 5 casi di demenza ogni 1.000 anni-persona, ma allo stesso tempo genera circa 5 eventi di emorragia grave aggiuntivi ogni 1.000 anni-persona. Il Number Needed to Treat (NNT) per prevenire un caso di demenza è pari a 44, esattamente identico al Number Needed to Harm (NNH) per provocare un sanguinamento. L’analisi della mortalità generale per tutte le cause non ha evidenziato differenze tra il gruppo trattato e quello placebo nel quintile Q5, dimostrando che il bilancio tra benefici cognitivi e rischi vascolari non modifica la sopravvivenza complessiva a breve-medio termine.

Approfondimenti tecnici e analisi dei dati stratificati dal trial ASPREE

Integrando le evidenze tecniche e le tabelle quantitative del report scientifico di Fransquet e collaboratori, si evidenziano i parametri clinici di partenza dei 13.541 partecipanti inclusi nell’analisi genetica.

Caratteristiche cliniche e demografiche della popolazione di studio

L’età media dei soggetti analizzati era di 75 anni ($\text{deviazione standard} = 4,3$), con una prevalenza femminile del 54,8%. Il 73,6% dei soggetti presentava ipertensione arteriosa alla baseline, il 9,7% diabete mellito e il 30,8% faceva uso di statine. Il punteggio medio al test cognitivo Modified Mini-Mental State Examination (3MS) era pari a 93,7 punti su 100 ($\text{DS} = 4,4$). La distribuzione dei genotipi del gene APOE registrava un 60,0% di omozigoti $\epsilon3/\epsilon3$, un 20,5% di eterozigoti $\epsilon3/\epsilon4$ e un 1,6% di omozigoti a rischio elevato $\epsilon4/\epsilon4$. Nel corso del periodo di follow-up, si sono verificati in totale 345 casi di demenza confermata (2,5% della coorte) e 414 eventi di sanguinamento maggiore (3,1% della coorte).

Arricchimento biologico e assenza di interazione con APOE

Un dato tecnico fondamentale emerso dallo screening è il forte arricchimento biologico dei tratti piastrinici. Dalla classificazione dei 1.848 PGS in categorie funzionali, solo 24 punteggi (l’1,3% del totale) appartenevano alla categoria dei tratti piastrinici. Tuttavia, questi ultimi sono stati responsabili di 18 delle 112 interazioni nominali registrate. L’analisi di arricchimento ha mostrato un Odds Ratio (OR) di 54,7 ($p = 3,1 \times 10^{-18}$), confermando che la variazione genetica legata alle piastrine interagisce in modo non casuale con l’azione dell’aspirina.

Al contrario, la valutazione specifica condotta sul genotipo APOE e su altri 18 punteggi poligenici dedicati specificamente al rischio intrinseco di demenza e di malattia di Alzheimer non ha evidenziato alcuna interazione con l’aspirina ($p > 0,59$). Ciò dimostra che la risposta protettiva all’aspirina non dipende dalla predisposizione genetica alla neurodegenerazione in sé, ma è veicolata in modo selettivo dai percorsi biologici che regolano la funzione e la massa piastrinica.

Matrice dei dati di incidenza stratificata per quintili PGS003548

I tassi di incidenza della demenza e delle emorragie maggiori, calcolati per 1.000 anni-persona all’interno dei cinque quintili del punteggio poligenico piastrinico PGS003548, chiariscono l’andamento del trattamento rispetto al placebo:

• Quintile 1 (Q1):

  • Incidenza demenza (Placebo): 4,80 eventi per 1.000 anni-persona (29 casi totali).

  • Incidenza demenza (Aspirina): 7,62 eventi per 1.000 anni-persona (47 casi totali; $\text{HR} = 1,36$).

  • Incidenza emorragie (Placebo): 5,83 eventi per 1.000 anni-persona (35 casi totali).

  • Incidenza emorragie (Aspirina): 5,99 eventi per 1.000 anni-persona (37 casi totali; $\text{HR} = 0,95$).

• Quintile 2 (Q2):

  • Incidenza demenza (Placebo): 5,82 eventi per 1.000 anni-persona (36 casi totali).

  • Incidenza demenza (Aspirina): 6,53 eventi per 1.000 anni-persona (39 casi totali; $\text{HR} = 1,09$).

  • Incidenza emorragie (Placebo): 6,15 eventi per 1.000 anni-persona (38 casi totali).

  • Incidenza emorragie (Aspirina): 7,89 eventi per 1.000 anni-persona (47 casi totali; $\text{HR} = 1,30$).

• Quintile 3 (Q3):

  • Incidenza demenza (Placebo): 5,20 eventi per 1.000 anni-persona (32 casi totali).

  • Incidenza demenza (Aspirina): 4,89 eventi per 1.000 anni-persona (30 casi totali; $\text{HR} = 0,96$).

  • Incidenza emorragie (Placebo): 6,85 eventi per 1.000 anni-persona (42 casi totali).

  • Incidenza emorragie (Aspirina): 8,23 eventi per 1.000 anni-persona (50 casi totali; $\text{HR} = 1,25$).

• Quintile 4 (Q4):

  • Incidenza demenza (Placebo): 6,60 eventi per 1.000 anni-persona (40 casi totali).

  • Incidenza demenza (Aspirina): 5,29 eventi per 1.000 anni-persona (33 casi totali; $\text{HR} = 0,92$).

  • Incidenza emorragie (Placebo): 6,12 eventi per 1.000 anni-persona (37 casi totali).

  • Incidenza emorragie (Aspirina): 6,61 eventi per 1.000 anni-persona (41 casi totali; $\text{HR} = 1,07$).

• Quintile 5 (Q5):

  • Incidenza demenza (Placebo): 7,18 eventi per 1.000 anni-persona (46 casi totali).

  • Incidenza demenza (Aspirina): 2,18 eventi per 1.000 anni-persona (13 casi totali; $\text{HR} = 0,29$, ridotto a $0,28$ nei modelli base).

  • Incidenza emorragie (Placebo): 4,51 eventi per 1.000 anni-persona (29 casi totali).

  • Incidenza emorragie (Aspirina): 9,81 eventi per 1.000 anni-persona (58 casi totali; $\text{HR} = 2,08$).

Prospettive future della medicina di precisione e cautela clinica

I risultati emersi dallo studio ASPREE rappresentano una pietra miliare nello sviluppo della prevenzione personalizzata delle patologie neurodegenerative. Essi dimostrano che farmaci economici, storici e ampiamente diffusi come l’aspirina possono riacquistare una fondamentale utilità terapeutica se guidati dalla profilazione genomica dell’individuo.

Tuttavia, gli autori della ricerca raccomandano estrema prudenza e sottolineano che l’uso dell’aspirina non deve essere iniziato autonomamente a scopo preventivo in assenza di indicazione medica:

• Carattere generatore di ipotesi: lo studio ha un’impostazione esplorativa e post-hoc, il che richiede necessarie conferme e repliche indipendenti su coorti cliniche separate prima di poter accedere alle linee guida ufficiali.

• Assenza di misurazione diretta della funzione piastrinica: i punteggi PGS utilizzati sono basati sulla stima genetica della conta piastrinica e non su test di laboratorio diretti relativi all’aggregazione o all’attivazione cellulare in vivo nei singoli pazienti.

• Omogeneità della coorte: il campione esaminato nello studio ASPREE comprende per il 96,6% individui di origine europea, il che limita la diretta estendibilità dei risultati a popolazioni con differenti sottofondi ancestrali e genetici.

L’integrazione dei test di profilazione poligenica con l’analisi della funzionalità vascolare aprirà nei prossimi anni la strada a interventi preventivi su misura, capaci di proteggere il cervello dall’invecchiamento e dal decadimento cognitivo riducendo al minimo i rischi collaterali.

Traduzione abstract. La disponibilità dello studio completo, in accesso libero o riservato, è verificabile tramite il link del DOI nel box sotto se disponibile.

Abstract

INTRODUZIONE

L’aspirina non è raccomandata per la prevenzione della demenza a causa dei benefici limitati. Abbiamo studiato se alcuni sottogruppi genetici possano trarne vantaggio.

METODI

Nello studio ASPirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) ( n = 13.541), abbiamo analizzato 5182 punteggi di rischio poligienico (PGS) per individuare interazioni tra aspirina, demenza ed emorragie maggiori. Dopo il controllo di qualità, 1848 PGS sono stati analizzati utilizzando modelli di Cox per l’interazione aspirina×PGS, aggiustati per età, sesso, stato dell’apolipoproteina E e ascendenza. Le interazioni sono state corrette con il metodo di Bonferroni ed esaminate per quintili.

RISULTATI

Il PGS correlato alle piastrine ha rappresentato 18/112 interazioni nominalmente significative (arricchimento_OR = 54,7, p = 3,1 × 10 ^{− 1 8} Tre PGS (Patient Score) della conta piastrinica altamente correlati hanno superato i test multipli. Per i partecipanti nel quintile più alto del PGS003548 della conta piastrinica, l’assegnazione dell’aspirina è stata associata a una riduzione di 3,5 volte dell’incidenza di demenza rispetto al placebo (hazard ratio [HR]: 0,28, intervallo di confidenza al 95% [IC]: da 0,15 a 0,52). Anche il sanguinamento maggiore è risultato aumentato (HR: 2,13, IC 95%: da 1,36 a 3,34). Interazioni simili sono state osservate utilizzando il terzile, il decile e il 5% più alti del PGS003548.

DISCUSSIONE

Le variazioni genetiche legate alla conta piastrinica potrebbero modificare gli effetti dell’aspirina sulla demenza. Questi risultati, che aprono la strada a nuove ipotesi, necessitano di conferma.

Punti salienti

 

• I punteggi PGS relativi alla conta piastrinica modificano gli effetti dell’aspirina sul rischio di demenza.
• L’aspirina ha ridotto il rischio di demenza di 3,5 volte nel quintile genetico piastrinico più elevato.
• Nei restanti sottogruppi di quintili genetici non è stato osservato alcun beneficio in termini di riduzione della demenza.
• Tuttavia, l’aspirina ha aumentato di 2,1 volte il rischio di emorragie maggiori nel sottogruppo ad alto rischio genetico.
• I risultati supportano la prevenzione di precisione mediante stratificazione genetica.

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