Gli scienziati scoprono un interruttore nascosto nel fegato che riduce il colesterolo dannoso.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Circulation dell’American Heart Association , si è concentrato su una proteina chiamata HELZ2. Gli scienziati hanno scoperto che HELZ2 contribuisce a controllare l’attività dell’apolipoproteina B (APOB), un gene necessario per produrre le proteine ​​apoB che formano le lipoproteine, le particelle responsabili del trasporto di colesterolo e grassi nell’organismo.

“Queste particelle sono uno dei principali fattori che contribuiscono all’accumulo di placca nelle arterie”, ha affermato l’autore senior Zhao Zhang, Ph.D., professore assistente presso il Center for the Genetics of Host Defense and of Internal Medicine della UT Southwestern. “Abbiamo scoperto che HELZ2 agisce come un potente punto di controllo sulla quantità di particelle che trasportano colesterolo che entrano nel flusso sanguigno”.

Come HELZ2 riduce il colesterolo dannoso

Il team ha scoperto che HELZ2 agisce accorciando la durata di vita dell’RNA messaggero (mRNA) di APOB all’interno delle cellule epatiche. L’RNA messaggero trasporta le istruzioni necessarie alle cellule per produrre proteine. Quando l’attività di HELZ2 aumenta, il messaggio di APOB si degrada più rapidamente, con conseguente minore produzione di proteine ​​apoB e minore quantità di lipoproteine ​​che trasportano colesterolo che entrano nel sangue.

“La maggior parte delle ricerche precedenti si è concentrata su ciò che accade all’apoB dopo che è già stata prodotta”, ha affermato Yiao Jiang, Ph.D., ricercatore post-dottorato presso il laboratorio di Zhang e coautore dello studio. “Ciò che ci ha sorpreso è che HELZ2 agisce molto prima, controllando per quanto tempo il ‘messaggio’ dell’apoB sopravvive prima ancora che la proteina venga prodotta.”

Per scoprire il ruolo di HELZ2, i ricercatori hanno utilizzato un sistema di screening genetico su larga scala sviluppato dal premio Nobel Bruce Beutler, MD, direttore del Center for the Genetics of Host Defense e professore di immunologia e medicina interna presso la UT Southwestern. Studiando un insolito accumulo di grasso nel fegato dei topi, gli scienziati hanno identificato una mutazione con guadagno di funzione che aumentava l’attività di HELZ2 e riduceva la stabilità dell’mRNA di APOB nel fegato.

Colesterolo nel sangue più basso ma più grasso nel fegato

I topi portatori della mutazione HELZ2 producevano una minore quantità di lipoproteine, tra cui colesterolo LDL (lipoproteine ​​a bassa densità) e trigliceridi, nel loro flusso sanguigno. Gli animali mostravano inoltre una maggiore protezione contro l’aterosclerosi, la malattia che ostruisce le arterie ed è collegata ad attacchi cardiaci e ictus.

Allo stesso tempo, però, si è verificato un maggiore accumulo di grasso nel loro fegato. I topi privi della mutazione hanno mostrato l’effetto opposto, evidenziando un delicato equilibrio tra il colesterolo circolante nel sangue e il grasso immagazzinato nel fegato.

“Possiamo pensare a HELZ2 come a una sorta di regolatore tra il fegato e il flusso sanguigno”, ha affermato il dottor Zhang. “Aumentandone il livello si abbassa il colesterolo nel sangue, ma aumenta il grasso epatico. Diminuendolo si ottiene l’effetto opposto. Questo equilibrio rende HELZ2 particolarmente interessante come potenziale bersaglio terapeutico.”

Una potenziale alternativa alle statine

Le statine rimangono i farmaci più prescritti per abbassare il colesterolo e ridurre il rischio di malattie cardiache. Tuttavia, i ricercatori affermano che la scoperta di HELZ2 indica un modo completamente diverso di controllare le particelle di colesterolo dannose.

Anziché agire sul colesterolo dopo che è già stato prodotto, HELZ2 influenza il processo a livello genetico, prima ancora che le proteine ​​vengano sintetizzate. Gli scienziati ritengono che una regolazione precisa dell’attività di HELZ2 potrebbe in futuro contribuire a ridurre i livelli di colesterolo pericolosi, offrendo al contempo nuove strategie per il trattamento della steatosi epatica.

“L’idea di poter controllare l’apoB a livello dell’RNA rappresenta un cambiamento epocale nel nostro modo di concepire la regolazione del colesterolo”, ha affermato il dottor Zhang. “Ci offre una nuova leva molecolare, e potenzialmente una nuova serie di strumenti, per affrontare queste patologie.”

Il dottor Beutler, professore ordinario, ha condiviso il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina del 2011 per la scoperta di un’importante famiglia di recettori presenti sulle cellule immunitarie. È titolare della Cattedra di Ricerca sul Cancro “Raymond e Ellen Willie”, in onore di Laverne e Raymond Willie Sr. Il dottor Beutler è anche membro dell’Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.

La ricerca è stata finanziata da sovvenzioni del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases dei National Institutes of Health (R00DK115766 e R01DK130959).

Sommario

SFONDO:

L’apolipoproteina B (apoB) è essenziale per l’assemblaggio e la secrezione delle lipoproteine ​​e svolge un ruolo centrale nello sviluppo di malattie cardiovascolari e disfunzioni metaboliche associate alla steatosi epatica. Sebbene la degradazione della proteina apoB durante la maturazione delle lipoproteine ​​a bassissima densità sia stata ampiamente studiata, la regolazione della stabilità dell’mRNA di Apob in condizioni fisiologiche e patologiche rimane ancora da esplorare.

METODI:

Uno screening genetico diretto in topi mutagenizzati casualmente ha identificato HELZ2 (elicasi con dito di zinco 2) come un regolatore critico del metabolismo lipidico. Gli effetti metabolici delle mutazioni o della carenza di HELZ2 sono stati valutati in topi mantenuti con una dieta standard o una dieta ricca di grassi. Abbiamo anche utilizzato un modello di sovraespressione di HELZ2 inducibile con doxiciclina e specifica per il fegato per testare la sufficienza della sovraregolazione di Helz2 negli epatociti . Sono stati utilizzati saggi biochimici per valutare il legame di HELZ2 all’mRNA di Apob e il suo ruolo nella degradazione dell’mRNA di Apob , e l’effetto della modulazione di HELZ2 sull’aterosclerosi è stato esaminato in Apoe ^−/− e Ldlr ^−/− modelli murini.

RISULTATI:

Abbiamo scoperto una mutazione unica con guadagno di funzione in HELZ2 (L1833P, chiamata Colby ) che promuove l’accumulo di lipidi epatici indipendentemente dalle variazioni del peso corporeo con una dieta standard. Meccanicisticamente, HELZ2 si lega all’mRNA di Apob e lo degrada attraverso la sua attività elicasi, garantendo uno stretto controllo dei livelli di apoB epatica. La mutazione Colby aumenta l’attività elicasi di HELZ2, con conseguente marcata riduzione dell’espressione di Apob e aumento dell’accumulo di lipidi epatici. Al contrario, i topi con deficit di Helz2 mostrano livelli aumentati di mRNA di Apob e trigliceridi epatici ridotti con una dieta ricca di grassi. In particolare, una modesta induzione di HELZ2 limitata al fegato è stata sufficiente a diminuire l’mRNA di Apob epatico e ad alterare la gestione dei lipidi, riproducendo il fenotipo di Helz2 ^Colby stato e supportando il meccanismo di guadagno di funzione. Una singola copia di Helz2 ^Colby la mutazione conferisce protezione contro l’aterosclerosi in Apoe ^−/− e Ldlr ^−/− topi.

CONCLUSIONI:

HELZ2 è un regolatore chiave della stabilità dell’mRNA di Apob e del metabolismo lipidico. La modulazione genetica o farmacologica dell’attività di HELZ2 rappresenta una promettente strategia terapeutica per le malattie cardiovascolari e la steatosi epatica associata a disfunzioni metaboliche.