Identificazione precoce delle alterazioni sinaptiche nella malattia di Alzheimer attraverso la $\beta$-sinucleina ematica nelle persone con sindrome di Down

Decenni prima della comparsa dei primi sintomi della malattia di Alzheimer, alcune alterazioni associate alla patologia possono iniziare a lasciare tracce nel sangue. Uno studio condotto dall’Istituto di Ricerca Sant Pau (IR Sant Pau) di Barcellona ha rilevato che, nelle persone con sindrome di Down, i livelli di $\beta$-sinucleina, una proteina direttamente correlata alla funzione e alla salute delle sinapsi, iniziano ad aumentare già nel terzo decennio di vita. Questo incremento precede di molti anni la comparsa dei sintomi clinici e la variazione di altri noti biomarcatori ematici della malattia.

I risultati, pubblicati sulla rivista scientifica Alzheimer’s & Dementia, nascono da una stretta collaborazione internazionale tra l’Ospedale Sant Pau di Barcellona, l’Università Martin Lutero in Germania e il Centro tedesco per le malattie neurodegenerative (DZNE). La ricerca individua la $\beta$-sinucleina come un promettente marcatore biologico delle primissime alterazioni sinaptiche associate all’Alzheimer.

Sulla base delle stime legate all’età dei partecipanti, i livelli ematici di $\beta$-sinucleina iniziano a differire in modo significativo da quelli delle persone senza sindrome di Down circa 21 anni prima dell’età media di diagnosi della fase prodromica della malattia di Alzheimer nella coorte analizzata.

La dottoressa Olivia Belbin, responsabile del gruppo di Neurodegenerazione Molecolare presso l’IR Sant Pau e autrice corrispondente dello studio, sottolinea che una delle sfide principali nella ricerca sull’Alzheimer è comprendere cosa accada nel cervello molti anni prima della comparsa dei primi sintomi manifesti. Acquisire una comprensione più approfondita di questi cambiamenti precoci è essenziale per identificare il momento esatto in cui le sinapsi iniziano a deteriorarsi, aprendo la strada a interventi terapeutici tempestivi.

Un segnale biologico ad altissima precocità

Le persone con sindrome di Down presentano una predisposizione genetica ed eccezionalmente elevata a sviluppare la malattia di Alzheimer con l’avanzare dell’età. La ragione risiede nella presenza della trisomia del cromosoma 21, il quale ospita il gene per la proteina precursore dell’amiloide (APP). L’iperespressione di questo gene comporta un accumulo precoce di placche amiloidi nel cervello.

L’età media alla diagnosi della fase prodromica della malattia, ossia il periodo iniziale in cui compaiono i primi lievi segnali prima della manifestazione completa, è di circa 50 anni, mentre l’età media di diagnosi di demenza conclamata è di circa 54 anni. Entro la settima decade di vita, la prevalenza dell’Alzheimer sintomatico in questa popolazione raggiunge valori compresi tra il 90% e il 100%. Questa traiettoria biologica ben definita permette agli scienziati di studiare con straordinaria precisione la sequenza temporale delle alterazioni molecolari nei decenni precedenti l’esordio clinico.

La $\beta$-sinucleina è una proteina localizzata prevalentemente nelle terminazioni presinaptiche, ovvero le strutture specializzate attraverso cui i neuroni comunicano scambiandosi segnali chimici ed elettrici. I suoi livelli circolanti offrono quindi una misura diretta della disfunzione e della degenerazione sinaptica, eventi riconosciuti tra i primissimi inneschi della cascata patologica dell’Alzheimer.

A differenza di altri processi patologici ben caratterizzati, come l’accumulo di beta-amiloide, la formazione di grovigli neurofibrillari di proteina tau, la neurodegenerazione assonale o la reattività gliale, finora si disponeva di pochissimi biomarcatori ematici capaci di intercettare specificamente il danno sinaptico iniziale.

Come spiegato da Alba Cervantes, prima autrice dello studio e ricercatrice presso l’IR Sant Pau, studi precedenti avevano segnalato l’aumento della $\beta$-sinucleina sia nell’Alzheimer sporadico sia nella sindrome di Down, ma mancava una mappa temporale comparativa con gli altri biomarcatori ematici lungo le diverse fasi evolutive della malattia.

Per delineare questa cronologia, il team di ricerca ha esaminato i dati di 131 partecipanti afferenti alle coorti DABNI (Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative) e SPIN (Sant Pau Initiative on Neurodegeneration):

• 88 adulti con sindrome di Down suddivisi nelle varie fasi del continuum dell’Alzheimer: 35 individui asintomatici, 18 nella fase prodromica e 35 con demenza conclamata.

• 43 individui di controllo, cognitivamente sani e senza sindrome di Down.

I dati quantitativi mostrano che la concentrazione di $\beta$-sinucleina nel siero è risultata 1,83 volte superiore nei soggetti asintomatici con sindrome di Down rispetto ai controlli. La divergenza cresce con la progressione della patologia, raggiungendo valori 2,82 volte superiori nella fase prodromica e 3,67 volte superiori nei pazienti con demenza.

Confronto cronologico con gli altri biomarcatori ematici

Un contributo fondamentale della ricerca è stato il confronto diretto tra la $\beta$-sinucleina e gli altri principali biomarcatori ematici associati alla patogenesi dell’Alzheimer:

• pTau217: indicatore specifico della patologia legata all’iperfosforilazione della proteina tau e alla formazione dei grovigli neurofibrillari.

• NfL (Neurofilament Light Chain): catena leggera del neurofilamento, marcatore generico di danno assonale e di distruzione della struttura neuronale.

• GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein): proteina acida fibrillare gliale, indicatore di astrogliosi reattiva e neuroinfiammazione.

L’analisi temporale ha evidenziato una sequenza chiara nell’evoluzione delle alterazioni circolanti:

1. Terzo decennio di vita ($\approx 20-29$ anni): la $\beta$-sinucleina comincia a mostrare una netta divergenza rispetto ai valori dei controlli, anticipando di oltre 21 anni la diagnosi di Alzheimer prodromico.

2. Fine del quarto / inizio del quinto decennio ($\approx 38-42$ anni): le curve relative a pTau217, NfL e GFAP mostrano una chiara separazione rispetto ai controlli.

3. Soglia dei 40 anni: tutti i biomarcatori analizzati subiscono un’accelerazione marcata e un aumento esponenziale, circa 10 anni prima della comparsa media dei sintomi clinici.

Ne consegue che le prime alterazioni rilevabili della $\beta$-sinucleina precedono di oltre 7 anni le variazioni significative di pTau217, NfL e GFAP.

Un ulteriore riscontro di rilievo emerge dal sottogruppo di partecipanti con sindrome di Down totalmente asintomatici e privi di anomalie nel rapporto $\text{A}\beta_{42/40}$ nel liquido cerebrospinale. In questi individui, la $\beta$-sinucleina (insieme alla NfL) risultava già significativamente più alta rispetto ai controlli sanitari. Gli autori evidenziano che, sebbene non si possa ancora scindere del tutto la quota dovuta alla neurobiologia propria della trisomia 21 da quella strettamente legata all’Alzheimer, l’insieme dei dati clinici, cognitivi e di neuroimmagine conferma un ruolo primario della disfunzione sinaptica precoce.

Impatto sulla memoria e sulle strutture cerebrali

L’aumento della $\beta$-sinucleina nel sangue correla direttamente con il declino di funzioni cognitive chiave e con alterazioni strutturali e metaboliche del cervello.

Correlazione con le prestazioni cognitive

I livelli ematici di $\beta$-sinucleina mostrano un’associazione inversa con i punteggi ottenuti nel test CAMCOG-DS (valutazione cognitiva globale adattata per la sindrome di Down) e nei test di memoria episodica mCRT (modified Cued Recall Test), sia nella fase di richiamo immediato che di richiamo differito. Concentrazioni più elevate di proteina corrispondono a prestazioni mnemoniche e cognitive inferiori.

Evidenze di neuroimmagine

Lo studio ha integrato approfondimenti condotti tramite due metodiche avanzate:

• Risonanza Magnetica Encefalica (RM) a 3 Tesla su 60 partecipanti, per misurare il volume della sostanza grigia corticale.

• PET con Fluorodesossiglucosio ($^{18}\text{F-FDG-PET}$) su 42 partecipanti, per mappare il consumo di glucosio e l’efficienza metabolica neuronale.

L’analisi computazionale dei dati ha rivelato che livelli più alti di $\beta$-sinucleina si associano a una ridotta volumetria della sostanza grigia e a un ridotto metabolismo del glucosio in regioni cerebrali elettivamente vulnerabili all’Alzheimer, come la corteccia temporale, la corteccia parietale e il lobo prefrontale. Nelle persone sintomatiche, l’ipometabolismo è risultato particolarmente marcato nel cingolo posteriore e nelle strutture temporali mediali e laterali. Nei soggetti ancora asintomatici, l’elevazione della proteina correla già con una riduzione volumetrica del giro fusiforme, un’area del lobo temporale essenziale per il riconoscimento e l’elaborazione delle informazioni visive e cognitive.

La cascata biologica dell’Alzheimer nella sindrome di Down

La ricostruzione della sequenza temporale degli eventi biologici che conducono alla demenza è riassumibile nello schema seguente:

1. Terzo decennio di vita: innalzamento iniziale della $\beta$-sinucleina ematica, indicatore primario di sofferenza sinaptica.

2. Tardo quarto decennio: accumulo rilevabile di beta-amiloide cerebrale, incremento della neuroinfiammazione (GFAP) e dell’iperfosforilazione della tau (pTau217), accompagnato dal danno assonale (NfL).

3. Attorno ai 40 anni: flessione progressiva del metabolismo del glucosio ($^{18}\text{F-FDG-PET}$) nelle aree temporo-parietali e flesso evolutivo di accelerazione per tutti i biomarcatori ematici.

4. Quinto decennio: atrofia marcata delle strutture ippocampali e corticali, comparsa dei primi sintomi clinici della fase prodromica ($\approx 50$ anni) e progressione verso la demenza ($\approx 54$ anni).

Vantaggi clinici dei biomarcatori su sangue e prospettive terapeutiche

L’utilizzo di biomarcatori ematici per la diagnosi e il monitoraggio delle malattie neurodegenerative rappresenta un progresso clinico fondamentale. Il prelievo venoso è una procedura micro-invasiva, economica, priva di rischi complessi e facilmente ripetibile nel tempo, a differenza della puntura lombare per l’analisi del liquor o delle scansioni PET con radiotraccianti.

La $\beta$-sinucleina offre vantaggi specifici legati alla sua elevata selettività di espressione, limitata quasi esclusivamente al tessuto cerebrale e retinico, evitando le interferenze periferiche che limitano altri marcatori sinaptici. L’impiego della spettrometria di massa a immunoprecipitazione (IP-MS) ha permesso di quantificare questa proteina nel siero con straordinaria sensibilità.

Prospettivamente, la $\beta$-sinucleina potrà essere integrata nei pannelli diagnostici di routine per:

• Identificare precocemente i soggetti a rischio prima della comparsa del danno cognitivo.

• Reclutare coorti omogenee di pazienti per le sperimentazioni cliniche di farmaci disease-modifying.

• Utilizzare il marcatore come biomarcatore farmacodinamico per valutare l’efficacia dei trattamenti neuroprotettivi volti a preservare l’integrità delle sinapsi.

Dato il carattere trasversale dello studio, i ricercatori sottolineano la necessità di avviare studi longitudinali per confermare la traiettoria temporale individuale e valutare la capacità della $\beta$-sinucleina di predire la velocità del declino cognitivo nei singoli pazienti.

Traduzione abstract. La disponibilità dello studio completo, in accesso libero o riservato, è verificabile tramite il link del DOI nel box sotto se disponibile.

Abstract

INTRODUZIONE

È necessario individuare marcatori precoci e oggettivi della disfunzione sinaptica correlata alla malattia di Alzheimer (AD) negli adulti con sindrome di Down (DS). La proteina presinaptica β-sinucleina risulta elevata nel sangue degli adulti con DS. Questo studio valuta la posizione di tali alterazioni rispetto alle variazioni dei biomarcatori ematici fisiopatologici lungo il continuum della malattia di Alzheimer.

METODI

Abbiamo quantificato la β-sinucleina sierica utilizzando l’immunoprecipitazione-spettrometria di massa in una coorte trasversale ( n = 131) che copre il continuum dell’AD in adulti con DS ( n = 88) e controlli euploidi cognitivamente integri ( n = 43).

RISULTATI

I livelli di β-sinucleina erano elevati negli individui con sindrome di Down ( p < 0,001), precedendo l’esordio dei sintomi di due decenni e le modifiche in altri biomarcatori ematici (tau fosforilata in treonina 217, neurofilamento leggero, proteina acida fibrillare gliale) di diversi anni. Livelli più elevati di β-sinucleina erano associati ad atrofia corticale ( p < 0,001) e ipometabolismo ( p < 0,001) nelle regioni vulnerabili all’Alzheimer e a una ridotta memoria episodica ( p < 0,009).

DISCUSSIONE

Questi risultati consolidano la β-sinucleina come biomarcatore ematico precoce della disfunzione sinaptica e forniscono informazioni sui meccanismi precoci correlati all’Alzheimer.

Punti salienti

• Nei pazienti con sindrome di Down, i livelli sierici di β-sinucleina aumentano decenni prima della comparsa dei sintomi dell’Alzheimer.
• Le alterazioni della β-sinucleina precedono quelle di pTau217, NfL e GFAP.
• Livelli più elevati di β-sinucleina sono associati ad atrofia corticale e ipometabolismo.
• I livelli di β-sinucleina sono correlati a una riduzione delle prestazioni della memoria episodica.
• La β-sinucleina è un marcatore ematico precoce della disfunzione sinaptica correlata alla malattia di Alzheimer.

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