La terapia a base di RNA rallenta il rimodellamento cardiaco dannoso dopo un infarto

In seguito a un infarto miocardico acuto, nel cuore si verificano processi di rimodellamento patologico. Una conseguenza è la cosiddetta disfunzione sistolica del ventricolo sinistro, in cui la funzione di pompaggio del ventricolo sinistro risulta compromessa. Per compensare, il muscolo cardiaco si ingrossa eccessivamente, indebolendosi ulteriormente. Il principale regolatore di questa crescita dannosa delle cellule del muscolo cardiaco è il microRNA-132 (miR-132).

Un team guidato dal Prof. Dr. Thomas Thum, Direttore dell’Istituto per le Strategie Terapeutiche Molecolari e Traslazionali presso la Scuola di Medicina di Hannover (MHH), ha prodotto un antagonista sintetico chiamato CDR132L, in grado di bloccare il principale meccanismo di regolazione dell’ipertrofia cardiaca e di invertire l’insufficienza cardiaca cronica. I ricercatori ne hanno già dimostrato l’efficacia in modelli animali e nelle prime sperimentazioni cliniche.

Il farmaco candidato CDR132L è stato oggetto di uno studio clinico internazionale di Fase II su pazienti che hanno recentemente subito un infarto miocardico e presentano insufficienza cardiaca. Lo studio HF-REVERT ha dimostrato che i pazienti con un rimodellamento cardiaco già avanzato all’inizio dello studio potrebbero trarre particolare beneficio dal trattamento con CDR132L. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Nature Medicine .

I microRNA regolano la crescita patologica del muscolo cardiaco

Le molecole di microRNA appartengono a una classe di molecole note come RNA non codificanti (ncRNA), il che significa che non vengono tradotte in proteine ​​specifiche. Regolano invece un’ampia gamma di processi cellulari, come la crescita, la divisione e il tipo di cellula che si sviluppa. D’altra parte, un’eccessiva attività dei microRNA può alterare la regolazione genica e quindi scatenare malattie.

Un esempio è il miR-132. Più di dieci anni fa, il team di ricerca del professor Thum ha scoperto che un massiccio accumulo di questo microRNA è direttamente collegato alla proliferazione patologica delle cellule del muscolo cardiaco. L’oligonucleotide antisenso bloccante CDR132L è la prima terapia basata su ncRNA ad essere utilizzata in studi clinici di fase II per le malattie cardiache.

CDR132L è particolarmente utile per i pazienti gravemente malati

Lo studio HF-REVERT è stato condotto in circa 80 centri di ricerca in sette paesi europei e nel Regno Unito. Un totale di 294 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a tre gruppi entro 3-14 giorni dall’insorgenza di un infarto miocardico. Oltre al trattamento standard per l’insufficienza cardiaca, hanno ricevuto CDR132L in due diversi dosaggi o un placebo, somministrati in tre dosi endovenose a intervalli di quattro settimane. L’analisi si è basata su 280 pazienti che avevano ricevuto almeno una dose.

“Il nostro studio ha dimostrato che CDR132L è sicuro e ben tollerato e non causa effetti collaterali dannosi a fegato, reni, sistema ematopoietico o cuore”, afferma il professor Thum. CDR132L si è rivelato particolarmente efficace nei pazienti con rimodellamento cardiaco già avanzato, ovvero con cuore già gravemente danneggiato.

“Questi risultati supportano l’ulteriore sviluppo clinico del farmaco, in particolare nel campo dell’insufficienza cardiaca cronica”, sottolinea il cardiologo. I risultati rappresentano un passo importante verso le terapie a base di RNA in cardiologia e offrono un grande potenziale per influenzare positivamente la progressione della malattia nei pazienti con insufficienza cardiaca.

CDR132L è stato sviluppato da Cardior Pharmaceuticals GmbH, fondata nel 2016 dal Prof. Dr. Dr. Thomas Thum e basata sulla sua ricerca presso l’Istituto per le Strategie di Terapia Molecolare e Traslazionale. Questa spin-off di MHH sottolinea l’importanza dell’innovazione universitaria per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici. Sono attualmente in corso altri due studi clinici su pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica, condotti dal gruppo farmaceutico danese Novo Nordisk, che ha acquisito l’azienda biofarmaceutica Cardior nel 2024.

Il microRNA-132 (miR-132) è un regolatore centrale del rimodellamento cardiaco avverso. In questo studio abbiamo valutato CDR132L, un oligonucleotide antisenso sintetico inibitore del miR-132, in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase 2 (HF-REVERT) su pazienti con infarto miocardico (IM) recente e disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (VS). Entro 3-14 giorni dall’IM, 294 pazienti sono stati randomizzati a ricevere CDR132L 5 mg/kg. ⁻¹ , CDR132L 10 mg kg ⁻¹ o placebo come tre dosi endovenose a intervalli di 4 settimane più terapia diretta secondo le linee guida. In totale, 280 pazienti (245 uomini e 35 donne) che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio sono stati inclusi nella popolazione modificata intention-to-treat. CDR132L è stato ben tollerato, senza segnali di tossicità epatica, renale, ematologica o cardiaca. L’endpoint primario, ovvero la variazione percentuale dell’indice di volume telesistolico del ventricolo sinistro a 6 mesi, è migliorato in tutti i gruppi ma non ha mostrato differenze significative tra i gruppi CDR132L (5 mg kg ⁻¹ e 10 mg kg ⁻¹ ) e il gruppo placebo. Anche gli endpoint secondari, tra cui la frazione di eiezione ventricolare sinistra, la deformazione longitudinale globale e il peptide natriuretico di tipo B N-terminale, non hanno mostrato differenze significative tra i gruppi CDR132L e placebo. Analisi esplorative pre-specificate hanno suggerito potenziali benefici del trattamento con CDR132L in pazienti con rimodellamento avverso avanzato al basale, supportando un’ulteriore valutazione di CDR132L, anche in condizioni di insufficienza cardiaca cronica. ClinicalTrials.gov: NCT05350969 .

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