Ricercatori hanno identificato una via di segnalazione che innesca una risposta immunitaria nelle cellule con difetti nella riparazione del DNA. In particolare, gli autori di un nuovo studio hanno dimostrato come la riduzione dell’espressione di AUF1 comprometta la riparazione del DNA, con conseguente attivazione della risposta immunitaria a causa della presenza di R-loop nel citoplasma. Questa scoperta rappresenta un importante risultato per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche volte a modulare la risposta immunitaria in seguito a danni al DNA.
La ricerca è stata condotta attraverso una collaborazione internazionale tra importanti istituzioni scientifiche nel campo della medicina di precisione, tra cui la Sbarro Health Research Organization (SHRO), l’Istituto Nazionale dei Tumori “Fondazione Pascale” e la Scuola Superiore Meridionale di Napoli. I ricercatori hanno identificato la proteina legante l’RNA AUF1 come un regolatore chiave all’incrocio tra stabilità del genoma e attivazione immunitaria.
Lo studio, intitolato “La modulazione di AUF1 regola la risoluzione dell’R-loop attivando la risposta immunitaria nella DDR”, è stato pubblicato il mese scorso sulla rivista iScience .
Collegamento tra danni al DNA e risposta immunitaria
Le cellule sono costantemente esposte a danni al DNA, che inducono una funzione cellulare nota come risposta al danno del DNA (DDR). Sebbene tradizionalmente considerata un sistema di riparazione, la DDR è ora riconosciuta come un processo complesso che modula il microambiente tumorale (TME).
“Comprendere e sfruttare questa relazione potrebbe aprire la strada a terapie oncologiche più precise ed efficaci”, afferma il Prof. Antonio Giordano, MD, Ph.D., Direttore dello Sbarro Institute for Cancer Research and Molecular Medicine, Fondatore e Presidente dello SHRO e Professore alla Temple University.
Al centro di questo processo si trova una struttura ibrida di DNA e RNA chiamata R-loop. In condizioni normali, queste strutture svolgono ruoli fisiologici, ma quando sono disregolate, possono accumularsi e innescare una risposta di stress cellulare.
Quando l’AUF1 è carente o disfunzionale, gli R-loop si accumulano nel citoplasma e attivano la via di segnalazione cGAS-STING , portando alla produzione di interferoni e altre molecole infiammatorie cruciali per l’immunità antitumorale. Comprendendo come questo processo avvenga naturalmente, i medici stanno studiando come modulare direttamente gli R-loop per innescare la risposta del sistema immunitario e colpire le cellule tumorali per distruggerle.
Questi risultati indicano AUF1 come un potenziale bersaglio terapeutico in quanto indicatore di attivazione e modulazione immunitaria. “Questo lavoro evidenzia quanto siano strettamente interconnessi la riparazione del DNA e la segnalazione immunitaria”, afferma il Dott. Luigi Alfano, ricercatore presso l’Istituto Nazionale dei Tumori della Fondazione Pascale.
Nel complesso, lo studio rafforza l’idea che il cancro non sia causato solo da una crescita cellulare incontrollata, ma da complesse interazioni tra instabilità genomica , processi cellulari e sistema immunitario. Prendere di mira queste vie interconnesse potrebbe rappresentare una strategia efficace per la prossima generazione di trattamenti antitumorali.
Riepilogo
La risposta al danno al DNA (DDR) è un processo cellulare globale che interessa molteplici compartimenti cellulari, incluso il microambiente tumorale (TME). In seguito a un danno al DNA, frammenti di DNA non riparati o ibridi DNA-RNA possono essere esportati dal nucleo al citoplasma, dove attivano le risposte immunitarie, suggerendo un nuovo potenziale indicatore per la terapia del cancro. Abbiamo precedentemente dimostrato che la perdita di AUF1, una proteina legante l’RNA, compromette la ricombinazione omologa promuovendo l’accumulo di R-loop. In questo studio, indaghiamo il ruolo di AUF1 nella riparazione del DNA e nell’attivazione immunitaria. Dimostriamo che la disregolazione di AUF1 porta all’accumulo e all’esportazione citoplasmatica di R-loop in seguito a danno al DNA, con conseguente attivazione della via di segnalazione cGAS-STING. Questi risultati evidenziano il ruolo critico degli R-loop nel mantenimento della stabilità del genoma e rivelano come la loro disregolazione colleghi la riparazione difettosa del DNA alla segnalazione immunitaria innata, aprendo la strada a una possibile rilevanza terapeutica per il cancro.
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