Oltre i novant’anni: cosa ci insegna il grande studio LifeAfter90 sulla demenza, la genetica e il nostro futuro

In un mondo in cui l’aspettativa di vita continua a crescere, superare il traguardo dei novant’anni non è più un evento eccezionale riservato a pochi eletti, ma una realtà che riguarda una fetta sempre più ampia della popolazione. Eppure, nonostante la medicina moderna ci consenta di vivere più a lungo, si sa ancora sorprendentemente poco di ciò che accade al nostro cervello quando entriamo nella decima decade di vita. Fino a che punto il rischio di demenza continua a salire con l’avanzare dell’età? I fattori di rischio genetici validi a settanta o ottant’anni funzionano allo stesso modo dopo i novanta? E in che modo l’etnia o il sesso influenzano la salute della nostra mente nei grandi anziani?

A queste domande cruciali ha cercato di rispondere uno studio scientifico di primissimo piano condotto dai ricercatori della UC Davis Health e di Kaiser Permanente, pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica The Lancet Healthy Longevity. Analizzando i dati del progetto di ricerca prospettico LifeAfter90, gli studiosi hanno tracciato la rotta della salute cognitiva nei “ultranovantenni”. I risultati emersi ribaltano alcune certezze del passato, confermano importanti protezioni genetiche e aprono un dibattito etico, sociale e medico di enorme rilevanza per gli anni a venire.

1. Lo studio LifeAfter90: un faro su una popolazione finora “invisibile”

La maggior parte degli studi medici storici sulla demenza e sulla malattia di Alzheimer si è concentrata su individui di età compresa tra i 60 e gli 80 anni. Gli individui dai novant’anni in su – i cosiddetti oldest-old – sono stati a lungo trascurati o aggregati genericamente in un’unica grande categoria (“over 85”), come se dopo quella soglia la biologia umana smettesse di evolversi o di differenziarsi.

Il progetto LifeAfter90 è nato nel 2018 proprio per colmare questo vuoto di conoscenza. Lo studio ha seguito centinaia di individui di età pari o superiore a 90 anni, privi di diagnosi di demenza all’inizio del monitoraggio, caratterizzati da un’elevata diversità etnica e razziale (un aspetto fondamentale spesso trascurato nelle ricerche neuroscientifiche classiche, condotte prevalentemente su popolazioni di origine caucasica).

I partecipanti sono stati valutati periodicamente attraverso test cognitivi, analisi genetiche, interviste sullo stile di vita e valutazioni cliniche approfondite. L’obiettivo centrale era comprendere l’incidenza reale della demenza dopo i novant’anni e individuare se le varianti genetiche note e le disparità demografiche continuassero a giocare un ruolo guida.

2. Il gene APOE e i novantenni: scoperte sulla variante protettiva e sul fattore di rischio

Uno dei pilastri fondamentali della ricerca ha riguardato la genetica, e in particolare il gene della Apolipoproteina E (APOE), da tempo riconosciuto come il principale marcatore genetico per il rischio di sviluppare l’Alzheimer in età avanzata.

Il gene APOE si presenta in diverse varianti o “alleli”, di cui le più note sono:

• APOE-ε4: la variante considerata a rischio, associata a una maggiore probabilità di sviluppare accumuli di proteina beta-miloide nel cervello e, di conseguenza, la demenza.

• APOE-ε2: la variante considerata protettiva, storicamente associata a una minore incidenza di decadimento cognitivo.

Cosa succede a queste varianti geniche dopo i 90 anni?

Prima di questo studio, molti scienziati ipotizzavano che l’effetto dei geni tendesse ad affievolirsi o a dissolversi del tutto in età molto avanzata, sopraffatto dal fisiologico e inevitabile invecchiamento dei tessuti cerebrali. La ricerca pubblicata su The Lancet Healthy Longevity ha invece dimostrato una dinamica ben più complessa e affascinante:

1. Il potere protettivo di APOE-ε2 rimane intatto: I dati hanno evidenziato che chi possiede la variante APOE-ε2 mantiene una formidabile protezione contro la demenza anche dopo aver superato i 90 anni. Nel campione esaminato, questo allele ha ridotto il rischio di sviluppare demenza di ben il 60% rispetto alla media. Questo dimostra che la protezione biologica offerta da questa variante non scade con il passare degli anni, ma continua a salvaguardare attivamente le connessioni neurali anche nella fase più avanzata della vita.

2. L’effetto di APOE-ε4 si ridimensiona: Al contrario, la variante APOE-ε4, che a 70 o 80 anni aumenta notevolmente il rischio di declino cognitivo, sembra perdere gran parte della sua aggressività se il soggetto riesce a raggiungere i 90 anni senza sviluppare la malattia. Questo suggerisce l’esistenza di un fenomeno di “sopravvivenza selettiva”: le persone portatrici del gene a rischio che raggiungono la grande longevità senza demenza possiedono probabilmente altri fattori biologici o ambientali in grado di neutralizzare o compensare gli effetti negativi di APOE-ε4.

3. Disparità di genere, etnia e fattori sociali nella longevità cognitiva

Oltre agli aspetti puramente genetici, la ricerca si è focalizzata sulle differenze legate al sesso biologico e all’appartenenza etnico-razziale. In un’epoca in cui la medicina di precisione punta a trattamenti personalizzati, comprendere come la demenza si manifesti in gruppi diversi è diventato indispensabile.

Genere e rischio demenza

I dati hanno confermato che le donne mostrano un’incidenza complessiva di demenza superiore rispetto agli uomini anche oltre la soglia dei 90 anni. Sebbene una parte di questo divario possa essere attribuita alla maggiore aspettativa di vita femminile (le donne vivono più a lungo e hanno quindi un intervallo temporale più ampio per manifestare la malattia), lo studio sottolinea come possano incidere fattori ormonali, differenze nella riserva cognitiva iniziale e disparità storiche nell’accesso all’istruzione e alle cure sanitarie nei decenni passati.

Gruppi etnici e razziali

Lo studio LifeAfter90 ha rivelato significative differenze nell’incidenza della demenza tra diversi gruppi etnici:

• Le popolazioni afroamericane e ispaniche presentano tassi di incidenza della demenza tendenzialmente più elevati rispetto ai coetanei caucasici o di origine asiatica.

• Queste disparità non sono spiegabili unicamente da fattori genetici primari. L’accumulo nel corso dell’intera vita di fattori di rischio cardiovascolari (come ipertensione, diabete e ipercolesterolemia) e di disuguaglianze socio-economiche gioca un ruolo determinante nel compromettere la salute dei vasi sanguigni cerebrali, aumentando il rischio di demenza vascolare e mista in età senile.

4. Perché la diagnosi e la prevenzione contano ancora (anche a 90 anni)

Un pregiudizio ancora drammaticamente diffuso, sia tra il pubblico generale che a volte all’interno della stessa comunità medica, è che lo screening e la diagnosi di demenza siano sostanzialmente “inutili” in età estremamente avanzata. L’idea errata è che a 90 anni un certo grado di perdita di memoria sia inevitabile o che non vi sia più nulla da fare per intervenire.

Gli autori dello studio lanciano un messaggio chiaro e inequivocabile: lo screening e la diagnosi di demenza mantengono un valore fondamentale anche negli ultranovantenni.

Riconoscere tempestivamente la comparsa di un declino cognitivo in questa fascia d’età consente di:

• Distinguere la demenza da patologie trattabili: Molti sintomi simili alla demenza nei grandi anziani possono essere causati da infezioni, disfunzioni tiroidee, carenze vitaminiche, depressione o interazioni farmacologiche. Diagnosticarli per tempo permette di trattarli e revertire i sintomi.

• Pianificare un’assistenza mirata: Una diagnosi formale aiuta le famiglie e i caregiver a riorganizzare l’ambiente domestico, garantendo sicurezza, supporto quotidiano e dignità al paziente.

• Preservare la qualità della vita: Trattamenti non farmacologici, stimolazione cognitiva e una corretta gestione delle malattie concomitanti possono rallentare l’inabilità funzionale, permettendo al grande anziano di mantenere più a lungo la propria autonomia residua.

5. Considerazioni personali: ripensare la longevità tra dignità, società e medicina

Leggere i risultati di questo studio pubblicato su The Lancet Healthy Longevity mi porta a riflettere profondamente sul modo in cui la nostra società affronta il tema dell’invecchiamento e della grande longevità.

In primo luogo, vi è un insegnamento fondamentale sulla resilienza del corpo umano. Sapere che il nostro patrimonio genetico possiede meccanismi protettivi come l’allele APOE-ε2, in grado di difendere il cervello per quasi un secolo, è motivo di profonda meraviglia. Ci dimostra che la natura non ha programmato il cervello umano per “deteriorarsi a data fissa”, ma che esistono percorsi biologici specifici in grado di preservare la mente. Comprendere a fondo questi meccanismi genetici potrebbe permettere alla ricerca scientifica di sviluppare farmaci o terapie capaci di mimare l’effetto protettivo di APOE-ε2, offrendo una scudo contro l’Alzheimer non solo ai novantenni, ma anche a persone molto più giovani.

In secondo luogo, emerge con urgenza la necessità di abbattere il nichilismo terapeutico legato all’età. Troppo spesso assistiamo a un atteggiamento di rassegnazione quando un parente novantenne inizia a mostrare segni di disorientamento o di perdita di memoria. “Ha 90 anni, è normale”, si sente dire di frequente. Ma lo studio ci ricorda che la demenza non è un esito normale dell’invecchiamento. Vi sono novantenni e centenari che mantengono una lucidità mentale invidiabile. Rassegnarsi significa privare i nostri anziani del diritto alla salute, alla dignità e alle cure adeguate.

Infine, le disparità etniche e sociali evidenziate dallo studio rappresentano un potente richiamo per la politica sanitaria globale. La salute del cervello a novant’anni non si costruisce a ottantanove, ma è il risultato di un intero percorso di vita. Garantire l’accesso all’istruzione, a un’alimentazione sana, alla prevenzione cardiovascolare e a cure mediche eque fin dalla giovinezza e dalla mezza età è il miglior investimento che una società possa fare per ridurre il carico futuro delle malattie neurodegenerative.

Vivere più a lungo è un grande successo della civiltà moderna; far sì che questi anni guadagnati siano vissuti in salute, con lucidità e dignità, è la vera sfida del nostro presente.

Traduzione dell’abstract. La disponibilità dello studio completo, in accesso libero o riservato, è verificabile tramite il link al DOI originale.

Abstract

Riepilogo

Sfondo

Si sa poco sull’incidenza della demenza e sui suoi fattori di rischio nelle persone di età superiore ai 90 anni, in particolare nelle popolazioni eterogenee. Abbiamo valutato l’incidenza della demenza ed esaminato le associazioni tra sesso, razza ed etnia e genotipo APOE con il rischio di demenza dopo i 90 anni, utilizzando i dati di LifeAfter90, uno studio di coorte prospettico in corso.

Metodi

LifeAfter90 è uno studio di coorte prospettico che ha arruolato membri di Kaiser Permanente Northern California, di età pari o superiore a 90 anni, provenienti dall’area della Baia di San Francisco e da Sacramento, negli Stati Uniti. I partecipanti sono stati valutati clinicamente ogni 6 mesi dal 17 luglio 2018 al 9 novembre 2024, di persona o a distanza. L’incidenza di demenza di qualsiasi causa è stata diagnosticata mediante una combinazione di valutazione medica, Clinical Dementia Rating e un questionario sulle attività funzionali. Sesso, razza ed etnia e livello di istruzione sono stati rilevati durante le valutazioni di persona; la genotipizzazione APOE è stata eseguita utilizzando il DNA salivare. Abbiamo stimato i tassi di incidenza di demenza standardizzati per età e utilizzato modelli di rischio competitivo di Cox e Fine-Gray aggiustati per età per studiare l’associazione tra sesso, razza ed etnia, genotipo APOE e demenza. I modelli di rapporto di rischio di sottodistribuzione (sHR) di Fine-Gray hanno trattato la morte come un rischio competitivo. I modelli sono stati aggiustati in base all’età (scala temporale) e gli individui sono stati seguiti fino alla diagnosi di demenza o alla fine del periodo di follow-up.

Risultati

Dei 1120 individui inizialmente disponibili, 96 con demenza preesistente e 219 con una sola valutazione clinica sono stati esclusi; sono stati inclusi 805 partecipanti. L’età mediana era di 92 anni (range 90-103), 494 (61%) erano donne, 209 (26%) asiatici, 191 (24%) afroamericani o neri, 157 (20%) ispanici o latinoamericani, 228 (28%) bianchi e 20 (2%) appartenenti ad altri gruppi razziali o etnici; 413 avevano dati APOE . Durante un follow-up medio di 2 anni (DS 1,7), 138 (17%) hanno sviluppato demenza e 295 (37%) sono deceduti. Il tasso di incidenza standardizzato per età è stato di 116,82 casi per 1000 persone-anno (IC 95% 93,69-139,96). Nei modelli di Fine-Gray, il rischio di demenza era più elevato nelle partecipanti di sesso femminile rispetto a quelle di sesso maschile (hazard ratio di sottodistribuzione [sHR] 1,89, IC 95% 1,30-2,76) e nei partecipanti di etnia nera rispetto a quelli di etnia asiatica (sHR 1,75, 1,07-2,88), inferiore nei portatori dell’allele APOE ε2 rispetto ai non portatori (sHR 0,39, 0,17-0,88) e non significativamente più elevato nei portatori dell’allele APOE ε4 rispetto ai non portatori (sHR 1,51, 0,92-2,47). Non sono state riscontrate differenze significative in base al livello di istruzione.

Interpretazione

Le disparità etnico-razziali nel rischio di demenza sembrano persistere anche dopo i 90 anni, e l’associazione tra APOE ε4 e demenza potrebbe variare in base al sesso. Questi risultati rafforzano l’importanza dello screening e della sorveglianza della demenza, anche tra le persone con una longevità eccezionale.

Finanziamento

Istituto nazionale sull’invecchiamento.

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