Scoperta rivoluzionaria nella lotta contro l’Alzheimer: gli scienziati ripristinano due ore di sonno senza rimuovere le placche cerebrali.

Le placche amiloidi, accumuli appiccicosi di proteine ​​che si formano nel cervello, sono come un incendio. La microglia, le cellule immunitarie residenti nel cervello, agisce come gli irrigatori. La loro risposta ha lo scopo di proteggere il cervello, ma alla fine potrebbe peggiorare la situazione.

Un team dell’Università del Kentucky ha identificato per la prima volta questo processo dannoso e ha dimostrato un modo per interromperlo.

Le cellule immunitarie cerebrali sono collegate alla perdita di sonno nei pazienti affetti da Alzheimer.

In uno studio pubblicato sulla rivista Alzheimer’s & Dementia , i ricercatori guidati da Shannon L. Macauley, Ph.D., professoressa associata di fisiologia presso l’UK College of Medicine, e dal primo autore Nicholas J. Constantino, Ph.D., neolaureato con dottorato di ricerca presso l’UK, hanno scoperto che le microglia sono i principali responsabili della privazione del sonno in un modello animale di Alzheimer.

Quando i ricercatori hanno utilizzato un farmaco per eliminare temporaneamente la maggior parte di queste cellule, gli animali hanno recuperato più di due ore di sonno al giorno. Il risultato indica un potenziale nuovo bersaglio terapeutico per la malattia, che Macauley ha definito un “cambiamento di paradigma”.

In precedenza, gli scienziati avevano attribuito la perdita di sonno legata all’Alzheimer principalmente al danneggiamento dei neuroni o alla presenza fisica di placche amiloidi. I nuovi risultati suggeriscono invece che il disturbo potrebbe derivare da una reazione immunitaria molto più ampia, simile a una “risposta sistemica”.

“In sostanza, abbiamo dimostrato che non sono le placche stesse, o i soli neuroni disfunzionali, a causare l’insonnia, bensì le microglia”, ha affermato Macauley. “Le microglia sono cellule immunitarie che, quando reagiscono alle placche, innescano questa complessa cascata infiammatoria, come se le microglia stessero festeggiando tutta la notte, tenendo il cervello sveglio.”

Monitoraggio del sonno e dell’attività cerebrale

Per distinguere i cambiamenti legati all’Alzheimer da quelli causati dal normale invecchiamento, i ricercatori hanno studiato due gruppi di topi. Un gruppo presentava una predisposizione genetica allo sviluppo di placche amiloidi, mentre l’altro era costituito da topi “selvatici” che invecchiavano normalmente.

Gli animali sono stati esaminati a sei mesi di età, quando iniziano a comparire le placche, e di nuovo a 18 mesi, uno stadio che rappresenta la malattia in fase avanzata.

Il team ha utilizzato diversi strumenti avanzati per monitorare attentamente i cambiamenti nel sonno e nell’attività cerebrale. I topi indossavano piccoli dispositivi sulla testa che registravano l’elettroencefalografia (EEG) e l’elettromiografia (EMG).

L’elettroencefalogramma (EEG) cattura i modelli di attività elettrica e le oscillazioni nelle reti cerebrali, creando quella che può essere considerata un’impronta digitale elettrica del cervello. L’elettromiografia (EMG) misura l’attività muscolare. Insieme, i due metodi hanno permesso ai ricercatori di determinare con precisione quando gli animali erano svegli, in sonno profondo ristoratore o in fase di sonno REM.

Per individuare le cellule immunitarie che “facevano festa tutta la notte”, come le ha descritte Macauley, i ricercatori hanno utilizzato anche una tecnica chiamata microscopia a foglio di luce. Questo metodo rende trasparente il tessuto cerebrale, quindi utilizza un sottile piano di luce laser per costruire un’immagine digitale 3D dettagliata.

Questo approccio ha fornito al team una visione completa sia delle placche amiloidi che delle cellule immunitarie in tutto il cervello.

Rimozione temporanea delle microglia

Per verificare se le microglia fossero effettivamente la causa del disturbo del sonno, gli scienziati hanno utilizzato un farmaco chiamato Pexidartinib (PLX3397). Questo farmaco, sviluppato inizialmente per la ricerca sul cancro, blocca una via di segnalazione da cui le microglia dipendono per la sopravvivenza.

Dopo aver somministrato il farmaco ai topi per 14 giorni, circa l’87% delle cellule immunitarie del cervello è stato temporaneamente rimosso. I ricercatori hanno quindi potuto verificare se il sonno migliorasse in loro assenza.

Il team ha inoltre utilizzato un metodo matematico chiamato Fitting Oscillations and One Over Frequency per suddividere l’attività elettrica del cervello in due categorie: attività periodica (le onde ritmiche che solitamente consideriamo onde cerebrali) e attività aperiodica (il rumore elettrico di fondo).

Utilizzando un paragone con un’automobile, i ricercatori stavano di fatto verificando se il motore del cervello continuasse a funzionare a una velocità insolitamente elevata anche mentre gli animali erano a riposo.

La comparsa precoce delle placche aterosclerotiche provoca una carenza di sonno persistente.

Macauley ha definito i risultati “sbalorditivi e inaspettati”. Le scoperte hanno mostrato che l’accumulo di placca e i disturbi del sonno non peggioravano insieme in un declino costante.

“Mi aspettavo che, con l’aumentare della quantità di placche, anche i disturbi del sonno sarebbero peggiorati”, ha affermato Constantino. “I disturbi del sonno e dell’attività EEG corticale che si verificano a sei mesi, quando le placche compaiono per la prima volta, non sono peggiorati a 18 mesi, nonostante la quantità di placche fosse più che raddoppiata.”

Il team ha descritto questo andamento come un effetto tetto. Nonostante i livelli di placca fossero più che raddoppiati, la quantità di sonno perso è rimasta pressoché invariata.

Questo risultato suggerisce che la prima ondata di attività immunitaria innescata dalle placche iniziali potrebbe essere sufficiente a causare il problema del sonno. Ulteriori placche potrebbero non produrre un aumento proporzionale dei disturbi del sonno.

La lotta contro l’Alzheimer mira a un sonno ristoratore.

Lo studio ha inoltre contribuito a distinguere gli effetti del normale invecchiamento da quelli legati alla patologia di Alzheimer.

Il normale processo di invecchiamento riduce principalmente il sonno REM (movimenti oculari rapidi), la fase associata ai sogni e al consolidamento della memoria. Al contrario, la patologia amiloide riduce selettivamente il sonno NREM (movimenti oculari non rapidi), la fase del sonno profondamente ristoratrice.

“Il sonno ristoratore è fondamentale per la riparazione fisica, l’apprendimento e la memoria, nonché per eliminare le tossine accumulate durante la giornata”, ha affermato Macauley. “Quando i pazienti affetti da Alzheimer perdono questa fase, perdono il ciclo di pulizia primario del cervello, creando un circolo vizioso che può causare ulteriori danni.”

La perdita di questo periodo di recupero potrebbe quindi innescare un circolo vizioso dannoso. La scarsa qualità del sonno può ridurre la capacità del cervello di eliminare le scorie, contribuendo a ulteriori danni e a un’ulteriore compromissione del sonno.

Più di due ore di sonno recuperate

Il risultato più eclatante è arrivato dopo che i ricercatori hanno eliminato le cellule della microglia.

Nei topi affetti da patologie correlate all’Alzheimer, la rimozione della maggior parte delle cellule immunitarie cerebrali ha aumentato il tempo di sonno notturno di oltre due ore. Anche le fasi di sonno NREM ristoratore si sono allungate, offrendo loro maggiori opportunità di entrare nella fase onirica, fondamentale per la formazione di nuovi ricordi.

È importante sottolineare che il miglioramento si è verificato nonostante la quantità di placche amiloidi nel cervello non sia cambiata.

Questo risultato suggerisce che la risposta infiammatoria alle placche potrebbe essere una causa reversibile di insonnia e potrebbe potenzialmente essere trattata separatamente dalle placche stesse.

Ciò solleva anche un importante interrogativo per la ricerca futura: ripristinare questo sonno essenziale nelle persone potrebbe contribuire a interrompere il circolo vizioso associato alla malattia di Alzheimer?

Una cultura di laboratorio collaborativa

La scoperta è scaturita dall’ambiente di ricerca del laboratorio di Macauley presso il Dipartimento di Fisiologia del Sanders-Brown Center on Aging. Macauley ha attribuito il merito di questo progresso a una “splendida collaborazione” tra lei, i suoi studenti e gli altri tirocinanti.

“Adoro le persone che prendono l’iniziativa, che trovano la propria passione, che sono curiose e che continuano a impegnarsi per trovare una risposta”, ha detto Macauley.

Incoraggia i membri del suo team a diventare “persone che si assumono rischi calcolati” e tiene nel suo ufficio una citazione di Wayne Gretzky: “Perdi il 100% dei tiri che non fai”.

Constantino, che ha recentemente conseguito il dottorato di ricerca presso l’Università del Kentucky, ha affermato che quest’atmosfera gli ha dato la fiducia necessaria per affrontare questioni complesse che spaziavano in diversi campi.

“Il dottor Macauley mi ha anche insegnato ad accettare l’incertezza e il fallimento come parte integrante del processo scientifico”, ha affermato Constantino. “Alcuni degli studi più interessanti a cui ho partecipato sono nati proprio perché la nostra ipotesi iniziale era sbagliata.”

Quando gli esperimenti incontrano degli ostacoli, Macauley incoraggia il team a continuare a indagare anziché fermarsi.

“Analizza i dati, poni domande migliori e scopri cosa sta realmente accadendo.”

Questo approccio ha permesso ai ricercatori di andare oltre l’attenzione tradizionale del settore, incentrata sui neuroni, e di indagare se le cellule della microglia potessero rappresentare un bersaglio terapeutico.

L’elettroencefalogramma portatile potrebbe favorire una diagnosi precoce.

L’obiettivo più ampio della ricerca è sviluppare strumenti accessibili e non invasivi per le persone affette dal morbo di Alzheimer. I risultati attuali forniscono diverse indicazioni per il lavoro futuro.

I ricercatori hanno identificato schemi di attività elettrica cerebrale che sembrano distinguere i cambiamenti legati all’Alzheimer dal normale invecchiamento. Ritengono che la tecnologia EEG potrebbe in futuro fungere da “biomarcatore facilmente accessibile, economico e longitudinale della malattia di Alzheimer”.

“I sistemi EEG portatili potrebbero consentirci di monitorare le persone nel loro ambiente domestico e potenzialmente individuare i cambiamenti associati al morbo di Alzheimer, senza la necessità iniziale di test costosi o invasivi”, ha affermato Macauley.

Tali dispositivi potrebbero potenzialmente consentire alle cliniche locali del Kentucky di sottoporre a screening le persone a rischio prima di costringerle a percorrere lunghe distanze per raggiungere i grandi ospedali e sottoporsi a test più specifici.

Calmare le cellule microgliali senza rimuoverle.

Il laboratorio di Macauley sta ora studiando metodi per ridurre l’iperattività delle cellule microgliali senza eliminarle completamente.

Il team sta esaminando farmaci sicuri già in uso, tra cui la metformina, utilizzata per il diabete, e lo stiripentolo, un farmaco antiepilettico. I ricercatori vogliono determinare se questi farmaci possano modificare il modo in cui le cellule della microglia elaborano l’energia e ridurne la tendenza all’iperattività.

Impedendo alle cellule immunitarie di mantenere il cervello in uno stato di costante attività, il team spera di ripristinare un sonno sano e migliorare la qualità della vita anni prima che si manifesti una perdita di memoria evidente.

“Se riusciamo a intervenire su quel processo, potremmo migliorare la qualità della vita, l’attenzione, le funzioni cognitive e ridurre la confusione”, ha affermato Macauley.

Trovare soluzioni efficaci inizia con l’individuazione sia della fonte del problema sia dello strumento giusto per affrontarlo. Il team di Macauley sta facendo progressi su entrambi i fronti.

La ricerca riportata in questa pubblicazione è stata finanziata dal National Institute on Aging dei National Institutes of Health con i numeri di sovvenzione R01AG068330, R01AG093847 e P30AG072946, e dal National Institute of General Medical Sciences dei National Institutes of Health con i numeri di sovvenzione P30GM127211 e P20GM148326. Il contenuto è di esclusiva responsabilità degli autori e non rappresenta necessariamente le opinioni ufficiali dei National Institutes of Health.

Questo lavoro è stato finanziato con un contributo di 287.236 dollari dal Cure Alzheimer’s Fund.

Questo lavoro è stato finanziato con un contributo di 250.000 dollari da parte del CART Fund (Coins for Alzheimer’s Research Trust).

Nicholas J. Constantino, Riley E. Irmen, Matthew J. Lanning, Sierra M. Turner, Clair C. Ashley, Caitlin M. Carroll, Evan M. Neary, Dave Rubinow, J. Andy Snipes, Shannon L. Macauley. Early microglial response to amyloid plaques drives sleep loss in Alzheimer\’s disease. Alzheimer\’s, 2026; 22 (6) DOI: 10.1002/alz.71579