Sperimentazione clinica con cellule staminali per il morbo di Parkinson

Un recente annuncio diramato dall’azienda farmaceutica giapponese Sumitomo Pharma ha segnato una svolta fondamentale nel campo della medicina rigenerativa. Presso l’ospedale universitario di Kyoto, un paziente affetto dal morbo di Parkinson è stato sottoposto a un trattamento pionieristico basato sul trapianto di cellule staminali pluripotenti indotte (iPS). Questo intervento rappresenta una prima mondiale a seguito dell’approvazione condizionata ottenuta in Giappone. La notizia apre nuove prospettive per milioni di persone in tutto il mondo che convivono quotidianamente con questa complessa patologia degenerativa.

Una malattia degenerativa complessa e la sfida della dopamina

Il morbo di Parkinson è una malattia neurologica cronica e degenerativa che compromette in modo significativo il sistema motorio dell’organismo, scatenando frequentemente tremori a riposo, rigidità muscolare e bradicinesia (lentezza nei movimenti). Secondo le stime della Parkinson’s Foundation, le persone colpite da questa condizione nel mondo superano i 10 milioni.

Alla base della malattia vi è la progressiva perdita dei neuroni produttori di dopamina situati nella regione cerebrale della substantia nigra. La dopamina è un messaggero chimico indispensabile per coordinare i movimenti fluidi e volontari. Le terapie farmacologiche tradizionali, purtroppo, riescono soltanto ad attenuare i sintomi nelle fasi iniziali, senza però rallentare o bloccare la progressione della neurodegenerazione. Anzi, l’uso prolungato dei farmaci convenzionali nel corso degli anni genera spesso gravi complicanze, tra cui fluttuazioni motorie e movimenti involontari incontrollati noti come discinesie.

La tecnologia delle cellule staminali iPS e il ruolo dei donatori

Per superare i limiti delle cure farmacologiche tradizionali, i ricercatori hanno puntato sulle cellule staminali pluripotenti indotte (iPS). Queste cellule speciali vengono create in laboratorio prelevando cellule mature e già specializzate, come quelle del sangue periferico, e inducendole a ritornare a uno stato giovanile e versatile. Grazie a questa riprogrammazione, le cellule iPS acquisiscono la straordinaria capacità di trasformarsi in qualsiasi tipo di cellula del corpo umano.

Nel trattamento sviluppato da Sumitomo Pharma (commercialmente noto come AMCHEPRY® e basato sull’ingegneria del principio attivo raguneprocel), le cellule iPS derivano da donatori sani appositamente selezionati per la compatibilità immunologica. Queste staminali vengono successivamente guidate in laboratorio a svilupparsi nei precursori delle cellule cerebrali produttori di dopamina (cellule progenitrici dopaminergiche). L’obiettivo è reintegrare chirurgicamente nel cervello del paziente i neuroni che la malattia ha distrutto.

La sperimentazione clinica e i risultati sui pazienti

L’approvazione condizionata concessa a marzo dalle autorità regolatorie giapponesi poggia sui dati solidi di una sperimentazione clinica di Fase I/II condotta a Kyoto. Durante questa fase di studio, sette pazienti di età compresa tra i 50 e i 69 anni hanno ricevuto impianti chirurgici di 5 milioni o 10 milioni di cellule staminali direttamente in entrambi gli emisferi cerebrali (nello specifico, nell’area del putamen).

I pazienti sono stati monitorati attentamente per un periodo di due anni. I dati preliminari indicano che:

• Non sono stati riscontrati effetti collaterali gravi legati alla crescita tumorale o a reazioni incontrollate dei tessuti.

• La maggior parte degli eventi avversi registrati è risultata di entità lieve o moderata e transitoria.

• Quattro pazienti su sei valutati per l’efficacia hanno mostrato un chiaro miglioramento dei sintomi motori, confermando che le cellule trapiantate sono sopravvissute e hanno iniziato a produrre dopamina nell’area ricevente.

A seguito di questi risultati incoraggianti, Sumitomo Pharma ha pianificato di estendere l’intervento a un gruppo compreso tra 20 e 30 pazienti entro marzo 2029, conducendo parallelamente test clinici anche negli Stati Uniti. I media locali stimano che, qualora la sicurezza e l’efficacia a lungo termine vengano pienamente confermate nei prossimi sette anni, il trattamento potrà ottenere un’approvazione definitiva.

Approfondimenti tecnici dallo studio clinico

La pubblicazione scientifica di riferimento offre parametri rigorosi e dettagli metodologici approfonditi sullo svolgimento del trial clinico monocentrico (codice di registro jRCT2090220384).

• Selezione e purificazione cellulare: Per ottenere il prodotto finale destinato al trapianto, le cellule iPS sono state purificate isolando i precursori della piastra del pavimento attraverso il marcatore di superficie CORIN. Tale processo ha permesso di eliminare le cellule non bersaglio, ottenendo un prodotto composto per circa il 60% da progenitori dopaminergici e per il 40% da neuroni dopaminergici, escludendo al contempo la presenza di neuroni serotonergici potenzialmente responsabili di discinesie da innesto.

• Immunosoppressione controllata: Per prevenire il rigetto immunologico in un trapianto di tipo allogenico (da donatore a ricevente), è stato somministrato tacrolimus come unico farmaco immunosoppressore, aggiustando i livelli nel sangue ($5-10~ng~ml^{-1}$). Il dosaggio è stato dimezzato al dodicesimo mese e completamente interrotto al quindicesimo mese, sfruttando la tolleranza immunitaria a lungo termine osservata nei tessuti neurali.

• Valutazioni strumentali tramite PET e Risonanza Magnetica: Le scansioni di neuroimaging con risonanza magnetica (MRI) e tomografia ad emissione di positroni (PET) utilizzando il tracciante $18F-DOPA$ hanno dimostrato un aumento medio del $44.7\%$ dei valori $K_i$ nel putamen, indicando una chiara ripresa della sintesi di dopamina. In particolare, il gruppo trattato con dosi elevate ha registrato incrementi marcati ($63.5\%$), confermando una risposta dipendente dalla quantità di cellule impiantate.

• Profili di sicurezza e assenza di sovraccrescita: Le analisi molecolari e istologiche di controllo, supportate anche da modelli animali di riscontro, hanno evidenziato una percentuale minima di cellule in proliferazione (marcatore Ki-67 inferiore all’1.0%), escludendo la formazione di masse tumorali e confermando la stabilità strutturale degli innesti nel corso dei controlli biennali.

Traduzione abstract. La disponibilità dello studio completo, in accesso libero o riservato, è verificabile tramite il link del DOI nel box sotto se disponibile.

Abstract

La malattia di Parkinson è causata dalla perdita di neuroni dopaminergici, che provoca sintomi motori. Le prime terapie cellulari che utilizzavano tessuti fetali si sono dimostrate promettenti, ma presentavano complicazioni e problematiche etiche. Le cellule staminali pluripotenti (PS) sono emerse come una promettente alternativa per lo sviluppo di trattamenti sicuri ed efficaci. In questo studio di fase I/II condotto presso l’Ospedale Universitario di Kyoto, sette pazienti (di età compresa tra 50 e 69 anni) hanno ricevuto un trapianto bilaterale di progenitori dopaminergici derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte (iPS). Gli outcome primari si sono concentrati sulla sicurezza e sugli eventi avversi, mentre gli outcome secondari hanno valutato le variazioni dei sintomi motori e la produzione di dopamina per 24 mesi. Non si sono verificati eventi avversi gravi, con 73 eventi di entità lieve o moderata. I dosaggi dei farmaci antiparkinsoniani dei pazienti sono stati mantenuti, salvo necessità di aggiustamenti terapeutici, con conseguente aumento della discinesia. La risonanza magnetica non ha mostrato ipertrofia dell’innesto. Tra i sei pazienti sottoposti a valutazione di efficacia, quattro hanno mostrato miglioramenti nel punteggio OFF della parte III della Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale e cinque hanno mostrato miglioramenti nei punteggi ON. Le variazioni medie di tutti e sei i pazienti sono state rispettivamente di 9,5 (20,4%) e 4,3 punti (35,7%) per i punteggi OFF e ON. Gli stadi di Hoehn-Yahr sono migliorati in quattro pazienti. I valori della costante di velocità di afflusso (Ki) di fluoro-18-l-diidrossifenilalanina (18F-DOPA) nel putamen sono aumentati del 44,7%, con incrementi maggiori nel gruppo ad alto dosaggio. Altre misure hanno mostrato variazioni minime. Questo studio (jRCT2090220384) ha dimostrato che i progenitori dopaminergici derivati ​​da cellule iPS allogeniche sono sopravvissuti, hanno prodotto dopamina e non hanno formato tumori, suggerendo quindi sicurezza e potenziali benefici clinici per la malattia di Parkinson.

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