Un legame nascosto tra sistema immunitario e microbioma potrebbe spiegare la misteriosa origine delle malattie polmonari.

Negli ultimi anni, la consapevolezza del microbiota intestinale e del suo impatto sulla salute generale è cresciuta notevolmente. Il microbiota, tuttavia, non è un’esclusiva dell’intestino, poiché una moltitudine di batteri risiede anche nei polmoni e uno squilibrio in essi può aumentare il rischio di sviluppare malattie polmonari.

Un recente studio ha fatto luce su come la genetica e il microbioma polmonare influenzino congiuntamente il processo di cicatrizzazione alla base della fibrosi polmonare idiopatica (IPF), una malattia cronica e progressiva in cui il tessuto cicatriziale si accumula nei polmoni, rendendo la respirazione sempre più difficile.

La progressione della malattia potrebbe essere collegata alla presenza di una versione difettosa della proteina Toll-like receptor 5 (TLR5), che fa parte della prima linea di difesa dell’organismo contro le infezioni.

Poiché questo gene è responsabile del mantenimento dell’equilibrio della colonia batterica nei polmoni, un suo difetto può portare a disbiosi, consentendo ai batteri nocivi di proliferare e innescare o peggiorare la cicatrizzazione polmonare. I ricercatori hanno scoperto che reintrodurre un microbioma sano ha contribuito a ripristinare gli effetti protettivi del TLR5.

I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Science Translational Medicine .

Gene rotto

La fibrosi polmonare idiopatica, o IPF, è una devastante malattia polmonare cronica che attacca il delicato tessuto che avvolge i minuscoli sacchi d’aria, o alveoli, situati in profondità nei polmoni, fondamentali per lo scambio di ossigeno con il sangue. La malattia provoca un progressivo ispessimento e irrigidimento di questi tessuti e, con il progredire del danno, lascia cicatrici permanenti nei polmoni, che non solo rendono difficile la respirazione, ma impediscono anche al cervello e ad altri organi di ricevere l’ossigeno di cui hanno bisogno. Sebbene si sappia molto su ciò che accade a seguito della malattia, la sua causa rimane un mistero.

Gli scienziati sapevano già che la disbiosi polmonare è collegata alla progressione e alla mortalità della fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e che nei topi compare prima dello sviluppo della fibrosi, mentre varianti genetiche come MUC5B, che contribuiscono a eliminare il muco e a difendere i polmoni, erano state associate a fattori di rischio. Il ruolo dei recettori dell’immunità innata, come TLR5, nell’IPF, che rappresentano la prima linea di difesa dell’organismo contro i patogeni, non era ancora ben compreso.

Per studiare il ruolo di TLR5 nella fibrosi polmonare, i ricercatori hanno innanzitutto esaminato il DNA di migliaia di individui con e senza IPF per determinare se le mutazioni nel gene TLR5 fossero associate all’IPF in entrambi i gruppi o solo in quelli con IPF. Hanno quindi disattivato geneticamente TLR5 nei topi per verificare se la sua assenza aumentasse la suscettibilità al danno polmonare.

Infine, sequenziando il DNA batterico proveniente dai polmoni di esseri umani e topi, hanno esplorato come la perdita di TLR5 abbia rimodellato il microbioma polmonare e se questi cambiamenti fossero collegati allo sviluppo della malattia.

Le persone con una specifica variante del gene TLR5, chiamata polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) noto come rs5744168, hanno una maggiore probabilità di sviluppare la fibrosi polmonare idiopatica (IPF). Negli studi sui topi, l’assenza del recettore TLR5 è stata associata a una maggiore cicatrizzazione polmonare, a una maggiore perdita di peso e a una minore sopravvivenza dopo una lesione polmonare.

Sia negli esseri umani che nei topi, la carenza di TLR5 ha determinato un’alterazione del microbioma polmonare, con una ridotta diversità batterica e un sostanziale aumento dei proteobatteri. Quando i ricercatori hanno introdotto gli antibiotici, i topi non hanno sviluppato gravi cicatrici polmonari. Inoltre, il ripristino della diversità e dell’equilibrio batterico nei topi tramite trapianto di microbiota fecale ha avuto alcuni effetti positivi.

I ricercatori osservano che i risultati rivelano come TLR5 protegga dalla fibrosi polmonare attraverso la sua influenza sul microbioma polmonare, indicando nuove possibilità terapeutiche per i pazienti affetti da IPF.

Per supportare l’applicazione clinica, gli studi futuri potrebbero concentrarsi sull’identificazione dei batteri specifici coinvolti e sui meccanismi attraverso i quali TLR5 modella il microbioma polmonare.

Abstract

La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una devastante malattia polmonare per la quale non esiste una cura definitiva, a parte il trapianto di polmone, e che deriva da risposte maladattative al danno dell’epitelio polmonare; tuttavia, i meccanismi sottostanti rimangono poco chiari e le opzioni terapeutiche sono limitate. In questo studio, abbiamo dimostrato che la carenza del recettore immunitario innato Toll-like receptor 5 (TLR5) è associata all’IPF nell’uomo e a una maggiore suscettibilità alla fibrosi polmonare indotta da bleomicina nei topi, e che l’attivazione del TLR5 epiteliale polmonare tramite un analogo sintetico della flagellina protegge i topi dalla fibrosi sperimentale. A livello meccanicistico, l’attivazione del TLR5 epiteliale ha indotto l’espressione di geni antimicrobici e ha migliorato la disbiosi polmonare dopo il danno. Al contrario, la carenza di TLR5 nei topi e nei pazienti con IPF è risultata associata a disbiosi polmonare. L’eliminazione del microbioma nei topi tramite la somministrazione di antibiotici ha annullato l’effetto protettivo di TLR5, e la ricostituzione del microbioma mediante trapianto di microbiota fecale ha ripristinato il fenotipo osservato. In conclusione, questi studi hanno rivelato che TLR5 protegge dalla fibrosi polmonare attraverso effetti sul microbiota polmonare, fornendo spunti per approcci terapeutici che potrebbero in definitiva giovare ai pazienti affetti da IPF.

by