Un metabolita batterico intestinale modella la progressione e il rischio di neurodegenerazione

Un’articolata ricerca scientifica pubblicata sulla rivista Nature Communications ha portato alla luce un collegamento diretto tra la composizione del microbiota intestinale e la progressione del morbo di Alzheimer e delle demenze correlate. Gli studiosi hanno individuato nel propionato di imidazolo, un sotto prodotto del metabolismo batterico della istidina, un fattore chiave capace di accelerare e declinare le funzioni cognitive, facilitando il danno vascolare cerebrale e promuovendo l’accumulo di proteina tau iperfosforilata all’interno dei neuroni.

L’asse intestino cervello costituisce da tempo uno dei campi di indagine più promettenti della neurologia moderna. Tuttavia, il lavoro guidato da ricercatori dell’Università del Wisconsin e da altri centri internazionali offre una mappa dettagliata dei meccanismi molecolari e genetici attraverso cui una specifica molecola prodotta da batteri dell’intestino riesce a valicare la barriera ematoencefalica e scatenare reazioni a catena distruttive per le cellule nervose.

Il legame tra il propionato di imidazolo e il declino cognitivo precoce

L’indagine clinica ha analizzato un campione di 1196 adulti cognitivamente sani, seguiti nel tempo per valutare l’andamento delle loro prestazioni cognitive e dei biomarcatori nel sangue e nel liquor. Dai dati raccolti è emerso che i livelli plasmatici di propionato di imidazolo aumentano fisiologicamente con l’età e risultano in media più elevati negli uomini rispetto alle donne.

I soggetti che presentavano concentrazioni ematiche di propionato di imidazolo posizionate nel quartile più alto hanno mostrato punteggi cognitivi di partenza significativamente più bassi e una velocità di declino cognitivo nel tempo decisamente più marcata rispetto a chi registrava livelli minimi del metabolita. Questa associazione è rimasta solida anche controllando fattori d’impatto chiave quali l’età, il sesso, l’indice di massa corporea, la presenza dell’allele di rischio APOE e4 e gli stili di vita cardiovascolari misurati tramite il punteggio LIBRA.

I biomarcatori plasmatici del danno neuronale e dell’Alzheimer confermano questo scenario:

• Proteina pTau 217: Un indicatore precoce delle patologie legate alla proteina tau.

• Neurofilamenti a catena leggera (NfL): Molecole che indicano la presenza di degenerazione e lesione degli assoni.

• Proteina GFAP: Marcatore dell’attivazione dei reattivi astrocitari.

Nelle persone con elevato propionato di imidazolo, i livelli di pTau 217 ed NfL sono risultati precocemente alterati, segnalando che il processo patologico di neurodegenerazione era iniziato in fase preclinica con anni di anticipo rispetto alla norma.

La genetica dell’ospite e la produzione batterica dell’enzima UrdA

Per stabilire se il propionato di imidazolo fosse un semplice correlato o una reale causa della malattia, i ricercatori hanno impiegato approcci di metagenomica e genetica quantitativa. Il metabolita viene generato nell’intestino durante il metabolismo anaerobico dell’istidina grazie alla presenza dell’enzima batterico urocanato reduttasi, codificato dal gene urdA.

Dall’analisi delle feci di centinaia di individui sono stati ricostruiti oltre 1400 genomi batterici assemblati da metagenoma. Specie appartenenti ai generi Streptococcus, Limosilactobacillus, Lactobacillus e Duodenibacillus, portatrici del gene urdA, sono risultate associate ad alterazioni dei biomarcatori del liquor e a prestazioni cognitive peggiori.

Sul fronte della genetica umana, un’analisi di associazione sull’intero genoma ha identificato una variante sul cromosoma 12 (il polimorfismo rs7969761 localizzato nel gene SLC6A13) fortemente legata ai livelli circolanti di propionato di imidazolo. Attraverso la tecnica della randomizzazione mendeliana, che permette di valutare la causalità escludendo le interferenze ambientali, si è dimostrato che l’aumento geneticamente determinato del propionato di imidazolo incrementa in modo diretto il rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer.

Come il propionato di imidazolo compromette la barriera ematoencefalica

I test sperimentali su modelli animali di tipo wild-type e transgenici hanno chiarito la dinamica con cui il propionato di imidazolo interagisce con il sistema nervoso centrale. La molecola, una volta immessa nel sangue dall’intestino, riesce ad alterare le giunzioni delle cellule dell’endotelio vascolare cerebrale.

I passaggi del danneggiamento vascolare avvengono secondo la seguente sequenza:

1. Il propionato di imidazolo si accumula nel torrente circolatorio a seguito di alimentazione o metabolismo batterico.

2. Il metabolita riduce la resistenza elettrica trans-epiteliale delle cellule microvascolari dell’encefalo, allentandone la tenuta.

3. La capacità di riparazione endoteliale si riduce significativamente.

4. Aumenta la stravaso vascolare, che permette alla molecola e ad altri agenti pro-infiammatori di penetrare nel parenchima cerebrale.

Questo cedimento strutturale consente al metabolita di entrare in contatto diretto con i neuroni e le cellule gliali.

Danni neuronali e il ruolo della chinasi GSK3 beta

Nei modelli murini di Alzheimer (5XFAD per la patologia amiloide e PS19 per la patologia tau), la somministrazione cronica di propionato di imidazolo ha determinato un netto peggioramento del quadro neuropatologico. Nel modello amiloide si è registrato un aumento del numero e dell’estensione delle placche di amiloide beta nella corteccia. Nel modello tau, la somministrazione del metabolita ha provocato un’ipertrofia marcata degli astrociti e una massiccia iperfosforilazione della proteina tau nei siti patologici specifici (come AT-8 e pTau 217).

Le analisi fosfoproteomiche condotte sui tessuti cerebrali e sui neuroni primari in coltura hanno identificato l’enzima GSK3 beta (glicogeno sintasi chinasi 3 beta) come il nodo centrale dell’effetto tossico. Il propionato di imidazolo attiva cascate di segnale che spingono GSK3 beta a fosforilare in modo anomalo la proteina tau, destabilizzando il citoscheletro assonale. La somministrazione sperimentale di un inibitore specifico di GSK3 beta ha bloccato completamente l’iperfosforilazione della proteina tau indotta dal propionato di imidazolo, confermando il ruolo indispensabile di questa chinasi.

Prospettive terapeutiche e prevenzione mirata al microbiota

I risultati emersi aprono strade inesplorate per la prevenzione e la cura delle malattie neurodegenerative. Poiché il propionato di imidazolo è un prodotto derivato da batteri intestinali che metabolizzano l’istidina della dieta, le strategie per ridurre il rischio potenziale potrebbero agire su più livelli:

• Modulatione della composizione del microbiota intestinale per ridurre la presenza di specie batteriche con il gene urdA.

• Sviluppo di inibitori specifici dell’enzima urocanate reduttasi per bloccare la sintesi del metabolita nell’intestino.

• Interventi nutrizionali volti a modulare l’apporto di precursori o a limitare la conversione metabolica.

• Utilizzo di trattamenti diretti a proteggere la barriera ematoencefalica o a inibire la chinasi GSK3 beta nei soggetti con concentrazioni elevate di propionato di imidazolo nel sangue.

In conclusione, la scoperta del ruolo del propionato di imidazolo trasforma la nostra comprensione dell’asse intestino cervello, dimostrando come un metabolite batterico circolante possa agire da fattore causale nell’innesco e nell’accelerazione dei processi neurodegenerativi dell’Alzheimer.

Traduzione abstract. La disponibilità dello studio completo, in accesso libero o riservato, è verificabile tramite il link del DOI nel box sotto se disponibile.

Abstract

Il microbiota intestinale modula i processi metabolici e neurovascolari implicati nella malattia di Alzheimer e nelle demenze correlate (ADRD), ma i meccanismi sottostanti rimangono poco chiari. In questo studio, identifichiamo il metabolita batterico imidazolo propionato (ImP) come modificatore della patologia ADRD. In una coorte di 1196 adulti cognitivamente sani, livelli plasmatici più elevati di ImP sono stati associati a punteggi cognitivi preclinici inferiori e a biomarcatori di ADRD, sia in un’analisi trasversale che longitudinale. L’analisi metagenomica fecale ha collegato i presunti produttori di ImP ai fenotipi di ADRD. L’analisi integrativa a livello genomico ha rivelato un locus sul cromosoma 12 associato sia ai livelli plasmatici di ImP che al rischio di AD negli esseri umani, supportando un contributo genetico dell’ospite alla regolazione dell’ImP e un ruolo causale di questo metabolita nell’AD. Nei topi, la somministrazione cronica di ImP ha esacerbato la patologia simile all’AD. ImP ha compromesso la barriera endoteliale cerebrale e promosso l’iperfosforilazione della proteina tau nei neuroni primari, un effetto bloccato dall’inibizione della glicogeno sintasi chinasi-3β. Nel complesso, questo studio collega ImP ai tratti distintivi della neurodegenerazione e suggerisce che intervenire su ImP potrebbe rappresentare una potenziale strategia per modificare il rischio di demenza associata all’Alzheimer.

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