Un nuovo farmaco a base di GLP-3 riduce significativamente sia il peso che i livelli di glicemia in uno studio di fase III.

Negli ultimi anni, i farmaci GLP-1 hanno rivoluzionato il trattamento dell’obesità e del diabete di tipo 2. Imitando un ormone che aiuta a regolare la glicemia, rallenta la digestione e frena l’appetito, questi farmaci hanno aiutato milioni di persone a perdere peso migliorando al contempo la salute metabolica.

Ora i ricercatori stanno valutando se la prossima generazione di terapie possa spingersi ancora oltre. Uno studio clinico di fase III , TRANSCEND-T2D-1, ha valutato il retatrutide in adulti con diabete di tipo 2. A differenza dei farmaci GLP-1, il retatrutide appartiene a una classe emergente nota come agonisti del GLP-3, che agiscono simultaneamente sui recettori del GIP, del GLP-1 e del glucagone per amplificare i benefici metabolici.

Lo studio di fase III, condotto in 48 centri negli Stati Uniti, in Messico e in India, ha coinvolto 537 adulti che faticavano a controllare il diabete di tipo 2 solo con la dieta e l’esercizio fisico. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere iniezioni settimanali di retatrutide (4 mg, 9 mg o 12 mg) o un placebo.

Secondo il rapporto pubblicato su The Lancet , non solo quasi nove partecipanti su dieci hanno raggiunto un valore di HbA1c inferiore al 7,0% , ma fino al 40% ha portato i propri livelli al di sotto del 5,7%, rientrando nell’intervallo di normalità, dopo aver ricevuto retatrutide.

Anche i livelli di glucosio sierico a digiuno sono diminuiti significativamente. I partecipanti hanno perso in media dall’11,5% al ​​15,3% del loro peso corporeo, rispetto a solo il 2,6% nel gruppo placebo. Hanno inoltre riscontrato miglioramenti nei livelli di colesterolo e nella pressione sanguigna.

Potere di tre

Il diabete è diventato una delle sfide sanitarie in più rapida crescita al mondo , colpendo oltre 589 milioni di adulti a livello globale. Oltre il 90% di questi casi è rappresentato dal diabete di tipo 2, e si prevede che questo numero continuerà ad aumentare nei prossimi anni. La patologia si sviluppa quando l’organismo diventa meno sensibile all’insulina e il pancreas non è più in grado di produrre una quantità sufficiente di questo ormone per mantenere sotto controllo la glicemia.

Livelli elevati di glicemia nel tempo possono danneggiare i vasi sanguigni in tutto il corpo, aumentando il rischio di gravi complicazioni, tra cui malattie cardiache.

Le attuali linee guida mediche suggeriscono che raggiungere un valore di HbA1c inferiore al 6,5% unitamente a una perdita di peso di almeno il 10% possa rendere possibile tale obiettivo. Sebbene i farmaci GLP-1 esistenti siano utili, risultano più efficaci nel causare la perdita di peso nelle persone non diabetiche che in quelle diabetiche.

I primi studi di Fase II hanno suggerito che il retatrutide potrebbe raggiungere un obiettivo che gli attuali farmaci per il diabete e la perdita di peso faticano a conseguire: ottenere miglioramenti ancora maggiori sia nel controllo della glicemia che nella perdita di peso. Il motivo risiede nel meccanismo d’azione del farmaco.

Mentre i farmaci GLP-1 più diffusi agiscono su un singolo percorso ormonale, il retatrutide agisce su tre contemporaneamente. Oltre al GLP-1, agisce sul GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Questo ormone contribuisce a stimolare il rilascio di insulina e migliora il modo in cui le cellule del corpo gestiscono gli zuccheri, mentre il glucagone incoraggia l’organismo a bruciare più energia e a metabolizzare i grassi in modo più efficiente.

Combinando tutte e tre le vie metaboliche in un’unica iniezione settimanale, il retitatrutide è progettato per affrontare entrambi i problemi metabolici contemporaneamente.

Il recente studio è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 40 settimane, che ha coinvolto 537 adulti con diabete di tipo 2. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere iniezioni settimanali di retatrutide a dosi di 4 mg, 9 mg o 12 mg, oppure placebo, consentendo così un confronto tra i diversi dosaggi e un gruppo di controllo. I ricercatori si sono concentrati su due obiettivi principali: un migliore controllo della glicemia e una riduzione del peso corporeo.

I partecipanti che hanno ricevuto la dose più alta hanno perso in media il 15,3% del loro peso corporeo.

Al termine delle 40 settimane, i partecipanti continuavano a perdere peso, e alcuni avevano anche riscontrato una riduzione della circonferenza vita, segno di una diminuzione del grasso viscerale dannoso accumulato intorno agli organi interni. Circa il 64% dei partecipanti ha raggiunto l’obiettivo complessivo di ridurre i livelli di glicemia al 6,5% e perdere almeno il 10% del proprio peso corporeo.

Nessun partecipante ha riportato ipoglicemia grave (bassi livelli di zucchero nel sangue) e la maggior parte degli effetti collaterali è stata di entità lieve o moderata, con nausea, diarrea e vomito come i più comuni.

Questo nuovo farmaco affronta due delle maggiori sfide del diabete di tipo 2, offrendo una reale speranza alle persone che non sono riuscite a gestire la malattia solo con la dieta e l’esercizio fisico.

Potrebbe diventare una terapia di prima linea per il diabete di tipo 2 in fase iniziale, ma studi futuri dovranno valutarne la sicurezza, l’efficacia e l’efficacia a lungo termine su una popolazione più ampia.

Riepilogo

Sfondo

Retatrutide è un agonista triplo dei recettori ormonali GIP, GLP-1 e glucagone, attualmente in fase di sviluppo clinico per il trattamento del diabete di tipo 2, dell’obesità e delle relative complicanze. Il nostro obiettivo era valutare l’efficacia e la sicurezza di retatrutide in monoterapia in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con la sola dieta e l’esercizio fisico.

Metodi

In questo studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, della durata di 40 settimane, condotto in 48 centri negli Stati Uniti, in Messico e in India, abbiamo reclutato adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato dalla sola dieta e dall’esercizio fisico, emoglobina glicata (HbA1c ₎ compresa tra il 7,0% e il 9,5% (53-80 mmol/mol) e BMI di almeno 23 kg/m². ² I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale (1:1:1:1) a ricevere retatrutide (4 mg, 9 mg o 12 mg) o placebo tramite iniezione sottocutanea una volta a settimana. L’endpoint primario era la variazione della concentrazione di HbA1c _dal basale alla settimana 40. Un endpoint secondario chiave era la variazione percentuale del peso corporeo dal basale alla settimana 40. Questo studio è registrato su ClinicalTrials.gov , NCT06354660 , ed è stato completato.

Risultati

Tra il 10 aprile 2024 e il 21 aprile 2025, sono stati sottoposti a screening 930 partecipanti e 537 (296 [55%] donne e 241 [45%] uomini) sono stati assegnati in modo casuale: 134 a retatrutide 4 mg, 133 a retatrutide 9 mg, 136 a retatrutide 12 mg e 134 a placebo. L’età media al basale era di 48,8 anni (DS 12,1), la concentrazione media di HbA1c _era del 7,9% (DS 1,1), la durata media del diabete era di 2,5 anni (DS 4,4) e l’indice di massa corporea (BMI) medio era di 35,8 kg/m². ² (DS 7·0). 490 (91%) partecipanti hanno completato il periodo di trattamento con il farmaco in studio e 504 (94%) hanno completato lo studio. Per la stima del regime di trattamento, la variazione media rispetto al basale della concentrazione di HbA1c _è stata di –1·69% (SE 0·11) con retatrutide 4 mg, –1·86% (0·10) con 9 mg e –1·94% (0·08) con 12 mg, rispetto a –0·81% (0·12) con placebo, risultando in differenze di trattamento stimate rispetto al placebo di –0·88% (95% CI da –1·18 a –0·59) con retatrutide 4 mg, –1·04% (da –1·32 a –0·76) con 9 mg e –1·12% (da –1·39 a –0·85) con 12 mg (tutti p<0·0001). La variazione percentuale media del peso corporeo rispetto al basale è stata del -11,5% (SE 0,7) con retatrutide 4 mg, del -13,9% (0,8) con 9 mg e del -15,3% (0,8) con 12 mg, rispetto al -2,6% (0,5) con placebo. Gli eventi avversi più frequenti con retatrutide sono stati generalmente eventi gastrointestinali da lievi a moderati, che si sono risolti nel tempo. Le interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi sono state del 2-5% con retatrutide e dello 0% con placebo. Non sono stati segnalati casi di ipoglicemia grave. Due decessi si sono verificati durante lo studio, entrambi nel gruppo trattato con retatrutide 4 mg e non correlati al farmaco in studio.

Interpretazione

Retatrutide ha dimostrato miglioramenti significativi nel controllo glicemico e nella riduzione del peso corporeo come monoterapia in adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con la sola dieta e l’esercizio fisico, con un profilo di eventi avversi coerente con quello delle molecole con attività agonista del GLP-1, a supporto del suo potenziale come trattamento efficace per il diabete di tipo 2.

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