Un nuovo studio condotto dall’Università della California a San Francisco mostra come alcune cellule cerebrali possano indebolire e rompere gli aneurismi. Questo aiuta a spiegare perché alcuni aneurismi si rompono mentre altri no, e potrebbe portare a nuovi metodi per prevedere e possibilmente prevenire gli ictus.
Gli aneurismi cerebrali sono dilatazioni dei vasi sanguigni che possono passare inosservate per anni. Se si rompono, possono causare un ictus grave e spesso mortale. Circa un americano su 50 ha un aneurisma cerebrale, ma i medici faticano ancora a prevedere quali siano i più pericolosi.
Il nuovo studio contribuisce a svelare i meccanismi biologici alla base di questi eventi, mappando le cellule delle pareti arteriose e le interazioni che le indeboliscono.
“Abbiamo fatto passi da gigante verso la soluzione del mistero della formazione degli aneurismi”, ha affermato Ethan Winkler, MD, Ph.D., professore assistente di neurochirurgia e autore senior dello studio, pubblicato su Nature Neuroscience . “Abbiamo identificato i protagonisti coinvolti e visto quali di essi sono implicati nelle diverse fasi della malattia”.
Gli aneurismi possono essere riparati chirurgicamente o con altre procedure minimamente invasive, ma le decisioni terapeutiche si basano principalmente sulle dimensioni dell’aneurisma, sulla sua posizione e sui fattori di rischio specifici del paziente. Gli aneurismi di dimensioni inferiori a 7 millimetri vengono solitamente monitorati anziché riparati, sebbene questo non sia un metodo molto affidabile per prevedere quali si romperanno.
Solitamente tre strati di cellule, tranne…
Analizzando oltre 100.000 singole cellule provenienti da aneurismi umani e da arterie cerebrali sane, il team di ricerca ha identificato 19 tipi cellulari distinti e determinato quali geni fossero attivi in ciascuno di essi. Hanno inoltre mappato l’organizzazione delle cellule all’interno della parete vascolare.
Le arterie sane sono composte da tre strati: un sottile rivestimento interno, uno spesso strato intermedio di muscolatura liscia che permette alle arterie di espandersi e contrarsi a ogni battito cardiaco, e uno strato esterno di fibroblasti che fornisce struttura.
Nel tessuto aneurismatico, quegli anelli erano disorganizzati e molte delle cellule muscolari lisce erano scomparse. Al loro posto erano presenti fibroblasti che formavano tessuto cicatriziale, che il team ha definito “fibroblasti attivati”, i quali irrigidivano la parete arteriosa e ne riducevano la capacità di flettersi al passaggio del sangue. Queste cellule esprimevano geni che sono stati collegati a un rischio ereditario di aneurisma.
I ricercatori si sono concentrati su un particolare tipo di macrofago, una cellula immunitaria, che si accumulava all’interno della parete arteriosa in prossimità dei fibroblasti. Con loro sorpresa, hanno scoperto che questi macrofagi esprimevano un gene tipicamente associato al tessuto osseo.
Ulteriori esperimenti hanno rivelato un circolo vizioso distruttivo tra questi due tipi di cellule. I fibroblasti attivati rilasciavano un segnale che induceva i macrofagi a produrre enzimi in grado di degradare la struttura di supporto dei vasi sanguigni. Quando gli scienziati bloccavano tale segnale, la produzione di questi enzimi da parte dei macrofagi diminuiva.
Il paradosso del piccolo aneurisma spiegato
Lo studio descrive un processo che indebolisce gradualmente le pareti dei vasi sanguigni. Inizialmente, perdono le cellule muscolari di supporto, poi si accumula tessuto cicatriziale rigido che attiva le cellule immunitarie infiammatorie.
I risultati contribuiscono a spiegare un paradosso clinico: gli aneurismi più piccoli, spesso considerati a basso rischio, possono comunque rompersi. Winkler ha osservato che più della metà delle rotture che ha trattato all’inizio della sua carriera si sono verificate in aneurismi al di sotto della tipica soglia chirurgica di 7 millimetri.
“Abbiamo dovuto fare affidamento sull’anatomia perché non conoscevamo la biologia sottostante”, ha affermato.
Una migliore comprensione di come si formano gli aneurismi creerà opportunità per intervenire precocemente, bloccando i segnali inviati dai fibroblasti o inibendo la risposta immunitaria a tali segnali.
“Forse un giorno saremo in grado di stabilizzare un aneurisma per impedirne la rottura”, ha detto Winkler. “Sarebbe un trattamento molto efficace, e uno che sogniamo da molto tempo.”
Astratto
Gli aneurismi cerebrali sono una patologia cerebrovascolare che causa una grave forma di ictus. La patologia molecolare specifica delle cellule alla base della loro formazione e rottura è sconosciuta. In questo studio, abbiamo analizzato 227.663 cellule neurovascolari, incluse 52.946 cellule aneurismatiche, provenienti da un totale di 14 aneurismi cerebrali umani adulti e 11 vasi di controllo. Il nostro atlante degli aneurismi cerebrali umani, così come la trascrittomica spaziale a risoluzione cellulare, ha rivelato che il rimodellamento cerebrovascolare patologico si verifica con la perdita delle cellule muscolari lisce di supporto strutturale e la comparsa di fibroblasti perivascolari attivati, che ripopolano la parete vascolare ed esprimono molteplici geni legati al rischio di aneurisma. Le alterazioni fibrotiche coincidono con le vie di segnalazione fibroblasto-mieloide e con un afflusso di macrofagi specializzati, raramente rilevabili nel circolo cerebrovascolare non aneurismatico, che esprimono programmi cellulari vascolari destabilizzanti. Pertanto, riveliamo un’interazione finora sconosciuta tra fibrosi cerebrovascolare e infiammazione mieloide durante la progressione della malattia, facendo progredire in modo sostanziale la nostra comprensione dei fattori e dei meccanismi cellulari alla base di questa devastante malattia cerebrovascolare, informazioni che saranno utili per lo sviluppo di terapie traslazionali.
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