Una ricerca durata 15 anni ha portato alla scoperta di un composto contro la malaria che colpisce il parassita in tutte le fasi principali.

Un team di ricerca guidato dalla Portland State University ha sviluppato un nuovo composto chimico che si dimostra promettente per il trattamento e la prevenzione della malaria, una delle malattie più letali al mondo. La malaria, una malattia infettiva trasmessa dalle zanzare e causata dai parassiti del genere Plasmodium, provoca circa un quarto di miliardo di casi clinici e oltre mezzo milione di decessi ogni anno.

Jane X. Kelly, responsabile del progetto e professoressa di chimica presso la PSU e il VA Portland Health Care System, ha dedicato 30 anni alla ricerca sui farmaci antimalarici, compreso il lavoro fondamentale sulla classe di composti chimici acridonici, iniziato nel 2009 sotto la supervisione di Michael Riscoe presso il VA.

Per oltre un decennio, ha lavorato a fianco di Papireddy Kancharla, professore associato di chimica presso la PSU, e di Rozalia Dodean, chimica ricercatrice presso la stessa università, per identificare nuove entità chimiche in grado di colpire le diverse fasi della malaria.

La scoperta del loro principale farmaco candidato, denominato T111, è il risultato di 15 anni di lavoro e ha il potenziale per diventare un farmaco antimalarico monodose che semplificherebbe il trattamento, preverrebbe le ricadute che alimentano la trasmissione continua e contribuirebbe in modo significativo agli sforzi per l’eliminazione della malaria.

Un candidato innovativo per la lotta contro la malaria.

In uno studio pubblicato sulla rivista Nature Communications , il team di Kelly descrive in dettaglio come T111 agisca efficacemente su tutte e tre le principali fasi del ciclo vitale del parassita della malaria con un singolo composto.

“Questo profilo di attività rende T111 un forte candidato a diventare il primo farmaco di questo tipo a somministrazione unica e radicale (SERC), ovvero un farmaco in grado di cambiare significativamente il percorso di eliminazione della malaria in tutto il mondo”, ha affermato Kelly.

Il ciclo vitale del parassita della malaria si articola in tre fasi: fase epatica, fase ematica e fase sessuale. Quando una zanzara Anopheles femmina portatrice del parassita punge una persona e si nutre di sangue, le inietta il parassita.

Una volta penetrato nell’organismo, il parassita si sposta verso il fegato dove si moltiplica. Questi parassiti emergono poi nel flusso sanguigno per infettare i globuli rossi.

“Il numero di parassiti nel flusso sanguigno è astronomico rispetto a quello presente nella fase epatica”, ha affermato Kelly. “È in questa fase che il paziente inizia a sentirsi male con brividi e febbre.”

Alla fine, alcuni di questi parassiti danno origine a una prole, nota come gametociti, che può essere raccolta da una zanzara e sopravvivere. Quando quella zanzara punge un’altra persona, il ciclo ricomincia.

Kelly afferma che esistono due specie di questo parassita che rimangono inattive nella fase epatica, causando ricadute mesi o addirittura anni dopo.

“Con T111, un singolo trattamento potrebbe eliminare il parassita da tutti e tre gli stadi del suo ciclo vitale, comprese le forme dormienti nel fegato che causano le recidive”, ha affermato Kelly.

“Nessun farmaco antimalarico attualmente in uso clinico combina tutte queste proprietà in un unico medicinale. Gli agenti di cura radicale esistenti, come la tafenoquina e la primaquina, agiscono sui parassiti dormienti nella fase epatica, ma presentano notevoli limitazioni e non coprono l’intero ciclo vitale del parassita, come fa il T111.”

Dalla scoperta in laboratorio all’utilizzo nel mondo reale.

Kelly afferma che T111 è il risultato di uno sforzo prolungato e multi-istituzionale iniziato nel 2009. Una domanda di brevetto provvisoria per T111 è già stata depositata presso la PSU e il team sta valutando una forma di T111 su primati non umani in collaborazione con il Walter Reed Army Institute of Research e l’Armed Forces Research Institute of Medical Sciences, come discusso nell’articolo di Nature Communications .

Le fasi successive prevedono studi preclinici per l’ottenimento dell’autorizzazione all’immissione in commercio di nuovi farmaci sperimentali (IND), seguiti da collaborazioni con aziende farmaceutiche per lo sviluppo clinico.

Kancharla, primo autore dello studio e partner chiave, afferma che il team ha lavorato per migliorare il processo di produzione del T111.

“Il nostro obiettivo è stato quello di rendere il processo di produzione più breve, più sicuro e meno costoso, il che è fondamentale per sviluppare nuovi farmaci antimalarici a prezzi accessibili”, ha affermato. “Finora abbiamo fatto enormi progressi in questo progetto e vogliamo vedere la nostra molecola farmacologica sul mercato nei prossimi anni.”

Astratto

Idealmente, i farmaci antimalarici dovrebbero colpire tutti e tre i principali stadi del ciclo vitale del Plasmodium . In questo studio presentiamo un chemiotipo antimalarico a base di acridone, efficace contro gli stadi ematici, epatici e delle zanzare del parassita della malaria. Le caratteristiche del candidato principale T111 includono una potente attività in vitro contro i parassiti in coltura, attività ex vivo contro isolati clinici, guarigione con dose singola orale in un modello murino di stadio ematico asessuato, inibizione dei parassiti nello stadio ematico sessuato, attività contro le recidive parassitarie nelle cellule epatiche di primati non umani, prevenzione dello sviluppo del parassita nelle zanzare e sinergia in combinazione con tafenoquina contro i parassiti negli stadi ematici ed epatici. L’analisi dei parassiti selezionati per la resistenza a T111 suggerisce un’inibizione della catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, con un meccanismo distinto da quello di altri antimalarici in uso o in fase di sviluppo. Il profilo di sicurezza di T111, comprese le valutazioni tossicologiche nei ratti, l’assenza di tossicità emolitica e il basso potenziale di genotossicità e cardiotossicità, dimostra un indice terapeutico favorevole. Nel complesso, T111 si configura come un candidato promettente per il trattamento e la prevenzione della malaria, con il potenziale di curare le infezioni del flusso sanguigno con una singola dose, di curare radicalmente le infezioni epatiche e di interrompere la trasmissione alle zanzare.

 

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