Alcune infezioni da virus Chikungunya possono diventare croniche

Il virus Chikungunya, trasmesso all’uomo dalle zanzare Aedes infette e caratterizzato da febbre alta, forte gonfiore e dolore articolare, ha registrato una recrudescenza in molti paesi del mondo negli ultimi anni.

Nei primi nove mesi del 2025, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha segnalato oltre 445.000 casi e 155 decessi in 40 paesi.

I ricercatori stimano che circa la metà delle persone infettate dal virus Chikungunya svilupperà una forma cronica della malattia, manifestando artralgia e artrite ricorrenti che possono durare anni e per le quali attualmente non esiste una cura.

Gli scienziati non sanno ancora perché alcuni pazienti sviluppino dolore e gonfiore cronico alle articolazioni. Tuttavia, l’immunologo Thomas “Tem” Morrison, Ph.D., professore di Immunologia e Microbiologia presso l’Università del Colorado Anschutz, e il suo laboratorio presso la Facoltà di Medicina della CU Anschutz stanno iniziando a comprendere meglio la progressione dell’infezione. Questo lavoro potrebbe contribuire allo sviluppo di trattamenti di grande importanza per la salute pubblica nelle regioni del mondo più colpite dal virus.

In un nuovo articolo pubblicato su Nature Microbiology, Morrison e i suoi colleghi, tra cui Kristen Zarrella, Ph.D.; Ryan Sheridan, Ph.D.; e Brian Ware, affermano di aver scoperto che il virus Chikungunya, un alfavirus artrogeno, persiste nei macrofagi associati alle articolazioni , un tipo specializzato di globuli bianchi che aiuta il corpo a difendersi dagli agenti patogeni.

“Ci interessava capire meglio come questa infezione porti a sintomi cronici. I virus trasmessi dalle zanzare rappresentano un problema significativo nelle regioni del mondo con risorse limitate, dove molte persone dipendono dal lavoro fisico per il proprio sostentamento. Il dolore muscoloscheletrico cronico è un grosso problema per chi contrae il virus”, afferma Morrison.

I macrofagi agiscono come un “santuario”

I sintomi del virus Chikungunya si manifestano in genere da quattro a otto giorni dopo l’esposizione e includono mal di testa, nausea, affaticamento, eruzione cutanea, febbre alta, dolori e gonfiore articolari. Per alcuni, questi sintomi si attenuano entro poche settimane e la persona torna alla vita normale. Per altri, invece, il dolore articolare intenso persiste per anni.

La ricerca di Morrison, che ha scoperto che i macrofagi nelle articolazioni ospitano il virus, ha utilizzato il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, la trascrittomica spaziale e la citometria a flusso per studiare i tessuti in modelli animali infetti da alfavirus.

In precedenza, i ricercatori non erano certi di cosa causasse il dolore cronico . Alcuni ipotizzavano che il virus scatenasse una risposta autoimmune, provocando sintomi simili all’artrite reumatoide. Le ricerche a sostegno di questa teoria sono finora risultate inconcludenti.

Un’altra ipotesi, che Morrison e il suo laboratorio stanno esplorando, è che esista un’infezione persistente a lungo termine e che, quando una persona contrae il virus e manifesta l’infezione acuta, si verifichi una risposta immunitaria per controllarla. Tuttavia, questa risposta immunitaria non riesce a eliminare il virus da alcuni tessuti.

“È noto che questo fenomeno si verifica nelle infezioni virali, dove la risposta immunitaria riesce a eliminare l’infezione da alcune parti del corpo, ma fatica o non riesce a eliminarla da altre”, spiega Morrison.

“Quindi, si tratta di un virus che penetra nell’organismo umano e si diffonde a livello sistemico . Infetta molti tessuti. L’idea è che la risposta immunitaria non sia in grado di eliminarlo da alcuni tessuti, e in questo caso si tratta dei tessuti articolari.”

Per anni, il laboratorio Morrison è stato in grado di rilevare infezioni croniche nei tessuti articolari. Nel loro ultimo studio, hanno approfondito ulteriormente la ricerca. Il team ha utilizzato tecniche avanzate, tra cui il sequenziamento dell’RNA a singola cellula e la trascrittomica spaziale: insieme, questi metodi hanno permesso ai ricercatori di mappare l’attività genica in sezioni di tessuto e di analizzare le singole cellule, al fine di comprendere con precisione in quali aree del tessuto e quali tipi cellulari ospitano il virus.

Il laboratorio ha inoltre chiesto se il rilevamento di un’infezione persistente contribuisse effettivamente alla malattia e ai sintomi cronici o se si trattasse di un altro meccanismo.

“Per un certo periodo non avevamo avuto un modo concreto per rispondere a questa domanda, fino a questo studio, reso possibile dallo sviluppo di farmaci antivirali a piccole molecole in grado di inibire la replicazione virale”, afferma Morrison.

“Utilizzando queste tecniche di sequenziamento, abbiamo trovato il virus in specifiche popolazioni cellulari, tra cui i macrofagi, presenti nel tessuto articolare. Ciò significa che i macrofagi sembrano agire come un rifugio.”

Verso il trattamento

Nello studio, l’ inibitore a piccole molecole , in grado di bloccare la capacità del virus di replicarsi, ha ridotto l’RNA virale cronico e l’infiammazione articolare. Questo ha fatto capire a Morrison e al team di ricerca che il santuario dei macrofagi contribuiva all’infiammazione persistente.

I ricercatori sono stati in grado di prelevare tessuto articolare, digerirlo in singole cellule e studiarlo. Analizzando ciascuna cellula con il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, i ricercatori hanno potuto distinguere i tipi di cellule e quindi determinare se la cellula conteneva l’RNA virale responsabile della malattia cronica.

“Questo ci ha permesso, per la prima volta, di identificare con precisione le cellule di questo tessuto che ospitano l’RNA virale”, afferma Morrison.

Rispondere alla domanda su cosa stia alla base dei sintomi cronici ha aperto nuove prospettive per ulteriori ricerche. Morrison afferma che il suo team è ora interessato a capire come il virus riesca a persistere nei macrofagi e perché queste cellule diventino un “serbatoio sicuro” per il virus.

Ancora più importante, i risultati evidenziano una possibile strada per il trattamento delle persone affette da dolore cronico causato dal virus.

“Si è cercato a lungo di capire quale fosse il modo migliore per prevenire la progressione verso questa condizione cronica. I nostri dati indicano che la terapia antivirale potrebbe essere utile per prevenire lo sviluppo o per risolvere la malattia cronica”, afferma Morrison. “Questa ricerca suggerisce che l’infezione virale persistente potrebbe essere alla base dei sintomi della malattia cronica.”

Abstract

Gli alfavirus artritogeni, tra cui il virus Chikungunya (CHIKV), il virus Mayaro e il virus Ross River, causano dolore muscoloscheletrico e infiammazione di lunga durata. Tuttavia, i meccanismi alla base della malattia cronica rimangono poco chiari. In questo studio, abbiamo utilizzato il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, la trascrittomica spaziale e la citometria a flusso per analizzare i tessuti associati alle articolazioni in topi infetti da alfavirus in una fase avanzata dell’infezione. Abbiamo identificato un accumulo di macrofagi infiammatori nei tessuti associati alle articolazioni con un’espressione elevata di marcatori infiammatori. Queste cellule ospitano l’RNA del CHIKV, suggerendo una replicazione virale continua durante la malattia cronica. Abbiamo anche identificato un accumulo di CD4 ⁺ Le cellule T in questi tessuti esprimono Ifng e hanno scoperto che la deplezione di CD4 ⁺ I linfociti T hanno ridotto l’espressione del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II sui macrofagi articolari, evidenziando il loro potenziale ruolo nell’infiammazione. Il trattamento con un inibitore a piccole molecole della replicazione del CHIKV durante la malattia cronica ha ridotto l’RNA virale e l’infiammazione articolare. I nostri dati suggeriscono che i macrofagi ospitano l’RNA virale in replicazione e contribuiscono all’infiammazione articolare persistente associata alla malattia cronica da alfavirus.

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