Alcuni tumori eliminano le cellule sane circostanti per poter crescere.

L’instabilità cromosomica è una caratteristica comune in molti tumori solidi ed è associata a una maggiore aggressività. Per anni, si è pensato che il suo principale contributo al cancro fosse quello di guidare l’evoluzione dei genomi tumorali, causando l’acquisizione da parte delle cellule di cromosomi con geni che promuovono la crescita o la perdita di cromosomi con geni oncosoppressori.

Uno studio condotto dal laboratorio del dottor Marco Milán presso l’IRB di Barcellona dimostra che l’instabilità cromosomica promuove la crescita tumorale attraverso un meccanismo completamente nuovo. Il lavoro, pubblicato su EMBO Reports , rivela che le cellule tumorali con un numero anomalo di cromosomi possono entrare in senescenza e rilasciare segnali che alterano il comportamento dei tessuti circostanti.

Lo studio, condotto su Drosophila melanogaster, dimostra che queste cellule senescenti non solo promuovono la crescita e l’invasività del tumore, ma inducono anche la morte delle cellule sane circostanti. Questo, a sua volta, alimenta la crescita del tumore.

“Quello che stiamo osservando è che il tumore non cresce solo a causa di alterazioni interne. Interagisce anche con il tessuto sano circostante, impedendo alle sue cellule di proliferare e, in definitiva, uccidendole. E questo processo è necessario affinché il tumore possa continuare a crescere”, spiega il dottor Marco Milán, ricercatore ICREA e responsabile del laboratorio di controllo dello sviluppo e della crescita presso l’IRB di Barcellona.

Cellule che smettono di dividersi ma rimangono attive

Quando una cellula presenta un numero errato di cromosomi – una condizione nota come aneuploidia – il suo funzionamento interno si squilibra. Quando le cellule non riescono più a gestire correttamente il danno accumulato, attivano segnali di allarme. Spesso, entrano in senescenza, uno stato in cui smettono di dividersi, aumentano di dimensioni e rilasciano molecole che influenzano le cellule circostanti.

In linea di principio, la senescenza è un meccanismo di protezione. In situazioni specifiche, come ad esempio in seguito a una lesione, le cellule senescenti contribuiscono ad attirare il sistema immunitario per riparare i tessuti. Il problema sorge quando queste cellule non vengono eliminate e persistono cronicamente nell’organismo. In tal caso, la loro attività prolungata può generare infiammazione e favorire processi patologici come l’invecchiamento o il cancro.

In questo studio, il team ha analizzato le cellule senescenti causate da aneuploidia, ovvero cellule con un numero anomalo di cromosomi. Sebbene queste cellule presentino alterazioni molto diverse, i ricercatori hanno osservato che condividono una risposta comune. Questo programma condiviso include l’arresto della divisione cellulare, l’attivazione di meccanismi di risposta allo stress e una maggiore capacità di secernere segnali nell’ambiente circostante.

La ricerca è stata condotta su Drosophila melanogaster, un modello che permette agli scienziati di osservare in un organismo vivente come le cellule con instabilità cromosomica interagiscono con i tessuti circostanti. Molti dei comportamenti descritti in questo studio, come l’aneuploidia, la senescenza e la secrezione di segnali infiammatori, sono stati osservati anche nelle cellule dei mammiferi.

Un tumore che modifica il suo ambiente

Il laboratorio di Milán ha dedicato oltre un decennio allo studio di come l’instabilità cromosomica contribuisca allo sviluppo dei tumori. Precedenti ricerche del gruppo avevano identificato segnali secreti dalle cellule senescenti che promuovono la crescita tumorale, l’invasione e gli effetti sistemici sull’organismo.

In questo nuovo studio, il team descrive una quarta funzione di queste cellule: la loro capacità di danneggiare i tessuti sani circostanti. I ricercatori hanno identificato diverse molecole secrete dalle cellule senescenti che agiscono sulle cellule normali vicine. Alcune di queste molecole, come Dilp8 (relaxina nell’uomo) e ImpL2 (IGFBP7 nell’uomo), riducono la proliferazione delle cellule vicine. Altre, come le citochine Upd1 e Upd3 (IL-6 nell’uomo) ed Eiger (una molecola equivalente al TNF nei mammiferi), contribuiscono a indurre la morte di queste cellule sane vicine.

“Sappiamo che il tumore ha bisogno che queste cellule vicine muoiano per poter crescere ulteriormente. Ciò che ancora non sappiamo con certezza è il perché. Una possibilità è che la morte di queste cellule rilasci nutrienti, come amminoacidi o altri metaboliti, che il tumore può poi sfruttare”, spiega Kaustuv Ghosh, co-primo autore dello studio insieme ad Aishwarya Kunchur.

In futuro, il team intende studiare l’eterogeneità di queste cellule senescenti aneuploidi con maggiore precisione.

Per fare ciò, “prevediamo di utilizzare l’analisi a singola cellula per verificare se l’aumento o la perdita di specifici cromosomi sia associata a comportamenti specifici all’interno del tumore”

Abstract

L’instabilità cromosomica (CIN), caratterizzata da frequenti cambiamenti nel numero e nella struttura dei cromosomi, è comune nei carcinomi umani e spesso porta all’aneuploidia, ovvero a uno squilibrio nel numero di cromosomi. La Drosophila ha svolto un ruolo fondamentale nel dimostrare che la CIN può promuovere la crescita tumorale e la malignità attraverso la senescenza indotta da aneuploidia, uno stato caratterizzato da arresto del ciclo cellulare e alta attività secretoria. Nonostante l’estesa eterogeneità cromosomica, dimostriamo che queste cellule condividono un programma trascrizionale distinto, con la maggior parte delle risposte all’aneuploidia e alla senescenza regolate a livello trascrizionale. Sveliamo una funzione pro-sopravvivenza della via di segnalazione Hippo-Yorkie nelle cellule senescenti indotte da aneuploidia e presentiamo prove che quasi il 10% dei geni maggiormente sovraregolati codifica per proteine ​​secrete del fenotipo secretorio associato alla senescenza. Cinque di queste proteine ​​agiscono in modo additivo, localmente o sistemicamente, per bloccare la proliferazione e indurre la morte cellulare nei tessuti circostanti. Questa morte cellulare non autonoma alimenta il tumore, favorendone la crescita, in un meccanismo simile alla super-competizione e fornendo informazioni preziose sulle interazioni tumore-ospite rilevanti per il cancro umano.

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