I ricercatori scoprono un modo per inibire il meccanismo di infiltrazione del cancro al cervello nel glioblastoma

Un team di ricercatori di oncologia sperimentale dell’Università dell’Alberta sta facendo luce su come si diffonde il glioblastoma, un tumore cerebrale letale. In una ricerca appena pubblicata, hanno identificato un potenziale bersaglio terapeutico per rallentarne o addirittura arrestarne la progressione. Il glioblastoma è una forma aggressiva di cancro che colpisce 4 persone su 100.000 , secondo Brain Tumor Canada, con una sopravvivenza media di 12-18 mesi.

I ricercatori hanno utilizzato colture di cellule umane e topi per studiare il meccanismo alla base dei microtubuli tumorali, scoperti di recente : lunghe estroflessioni che creano una “rete di fibre” per facilitare la rapida invasione delle cellule del glioblastoma in nuove aree del cervello. I microtubuli sono associati alla resistenza sia alla radioterapia che alla chemioterapia. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Neuro-Oncology .

“Identificare i principali attori nella formazione dei microtubuli tumorali potrebbe essere fondamentale per inibire l’invasione delle cellule del glioblastoma e la resistenza alla terapia”, afferma Daniel Won-Shik Choi, primo autore dello studio quando era dottorando nel laboratorio della professoressa di oncologia Roseline Godbout.

La ricerca del team dimostra che una proteina legante gli acidi grassi cerebrali (FABP7), normalmente presente durante lo sviluppo del cervello, è sovraespressa nei glioblastomi. Durante lo sviluppo cerebrale, la FABP7 aiuta le cellule staminali neurali a formare reti di fibre che guidano le cellule neuronali migranti verso le loro destinazioni finali. Il team ha scoperto che la FABP7 sembra essere ri-espressa nei microtubuli tumorali, consentendo alle cellule cancerose di sfruttare un meccanismo di migrazione guidato dalle fibre simile.

Inibendo chimicamente la FABP7 in esperimenti cellulari, il team è riuscito a prevenire la formazione di microtubuli tumorali, a ridurre la migrazione del tumore e ad aumentare la sensibilità alla temozolomide, un farmaco chemioterapico. Hanno anche trattato topi affetti da glioblastoma con l’inibitore della FABP7 e hanno scoperto che vivevano significativamente più a lungo rispetto a quelli del gruppo di controllo.

Il laboratorio di Godbout sta ora studiando se l’inibizione di FABP7 possa essere efficace se combinata con i trattamenti standard contro il cancro, come la temozolomide o la radioterapia, in una coorte più ampia di topi.

“I nostri risultati indicano che la formazione di microtubuli tumorali può essere attenuata dall’inibizione di FABP7, con la potenziale possibilità di migliorare gli esiti clinici nei pazienti affetti da glioblastoma”, afferma Choi, che sta completando un post-dottorato presso la McMaster University e a breve entrerà a far parte del corpo docente dell’Università del Saskatchewan.

Abstract

Sfondo

Il glioblastoma (GBM) è un tumore cerebrale letale con una prognosi infausta. Esistono prove che l’infiltrazione e la resistenza alla terapia nel GBM siano determinate dai microtubuli tumorali (TM), protrusioni ultralunghe racchiuse da membrana che fungono da canali di comunicazione intercellulare. Gli obiettivi di questo studio erano di indagare il ruolo dei TM e identificare i meccanismi molecolari coinvolti nella loro formazione.

Metodi

Abbiamo utilizzato colture di neurosfere derivate da pazienti affetti da GBM, che producono TM, per studiare le dinamiche dei TM, le proteine ​​e le vie metaboliche coinvolte nella loro formazione e l’effetto del targeting della proteina legante gli acidi grassi cerebrali (FABP7) sulla sopravvivenza dei topi, utilizzando un modello ortotopico di GBM.

Risultati

Il marcatore delle cellule gliali radiali, FABP7, è altamente espresso nei TM (membrane trasversali). Come GAP43, FABP7 è di fondamentale importanza per la formazione dei TM nelle colture di neurosfere di glioblastoma multiforme (GBM). Dimostriamo che le cellule di GBM utilizzano i TM come una rete di fibre per una migrazione rapida e direzionale. I nostri risultati indicano che la fosforilazione di GAP43 è necessaria per la formazione dei TM, e che tale fosforilazione è facilitata dall’espressione di FABP7. Dimostriamo inoltre che la deplezione o l’inibizione della proteina chinasi C (PKC), la chinasi responsabile della fosforilazione di GAP43, riduce la formazione dei TM. Il targeting di FABP7 in un modello murino ortotopico di cellule di GBM che formano TM aumenta la sopravvivenza, ma non sensibilizza i tumori alle radiazioni.

Conclusioni

Abbiamo scoperto che l’asse FABP7-PKC-pGAP43 è fondamentale per la formazione del TM nel GBM, con i TM che fungono da reti per un’efficiente migrazione cellulare a lunga distanza. I nostri risultati indicano che la formazione del TM può essere attenuata dall’inibizione di FABP7, con la potenziale conseguenza di migliorare gli esiti clinici nei pazienti affetti da GBM.

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