I ricercatori guidati da Daan van der Vliet, in collaborazione con team dell’Istituto olandese di neuroscienze, dell’Università di Leiden e dell’Università di Utrecht, hanno identificato un processo biologico che potrebbe contribuire a spiegare perché la sclerosi multipla (SM) si aggrava in modo particolare in alcuni pazienti.
Esaminando il tessuto cerebrale di persone affette da SM a rapida progressione, hanno riscontrato un elevato numero di cellule immunitarie anomale ricche di goccioline di grasso. Questi risultati potrebbero indicare nuove strategie terapeutiche e futuri biomarcatori utili a prevedere la velocità di progressione della malattia.
La sclerosi multipla danneggia la mielina, la guaina protettiva grassa che avvolge le fibre nervose nel cervello e nel midollo spinale. Con il deterioramento di questa guaina, i pazienti possono sviluppare problemi neurologici come difficoltà a camminare o disturbi della vista.
La malattia non segue lo stesso decorso in tutti. Alcuni individui manifestano sintomi relativamente lievi per molti anni, mentre altri sviluppano gravi disabilità e paralisi in giovane età. Comprendere perché questi esiti differiscono è da tempo un obiettivo dei ricercatori.
Per approfondire la questione, il team si è concentrato sulle microglia, cellule immunitarie specializzate presenti nel cervello che rimuovono i detriti e favoriscono la riparazione dei tessuti. Nei pazienti affetti da sclerosi multipla, tuttavia, queste cellule possono subire cambiamenti drastici. Si riempiono di goccioline di grasso, assumendo un caratteristico aspetto schiumoso. Gli scienziati le definiscono “microglia schiumose”.
“Abbiamo scoperto che i pazienti con un numero elevato di queste microglia schiumose presentavano con maggiore frequenza un decorso della malattia più grave”, afferma il ricercatore Daan van der Vliet.
Quando le cellule deputate alla pulizia del cervello si sovraccaricano
Normalmente, le cellule della microglia contribuiscono a mantenere la salute del cervello eliminando il materiale danneggiato. Nella sclerosi multipla, i ricercatori ritengono che queste cellule possano assorbire una quantità tale di mielina danneggiata da superare, alla fine, la propria capacità di elaborarla.
“Probabilmente queste cellule stanno cercando di fare qualcosa di buono: riparare i danni”, spiega Van der Vliet. “Ma si sovraccaricano, per così dire. Di conseguenza, non riescono più a contribuire efficacemente alla riparazione.”
Lo studio ha inoltre rivelato importanti differenze molecolari tra le lesioni della SM contenenti microglia schiumosa e quelle che ne sono prive. Le aree contenenti queste cellule erano ricche di specifici lipidi legati ad un’attività infiammatoria di lunga durata.
Una visione più complessa della sclerosi multipla
L’infiammazione è stata a lungo considerata una delle principali cause della progressione della sclerosi multipla. Tuttavia, i nuovi risultati suggeriscono che la malattia potrebbe essere coinvolta in una catena di eventi più complessa.
“Non sembra trattarsi semplicemente di una risposta infiammatoria”, afferma Van der Vliet. “Queste cellule probabilmente tentano di eliminare i danni e promuovere la riparazione, ma questo processo fallisce, peggiora l’infiammazione e ostacola la guarigione.”
Secondo i ricercatori, i risultati evidenziano come un meccanismo che inizialmente mira a proteggere il cervello possa, alla fine, contribuire a danni permanenti quando smette di funzionare correttamente.
Analisi avanzata del tessuto cerebrale umano
Il team di ricerca ha analizzato il tessuto cerebrale di 28 pazienti deceduti affetti da sclerosi multipla che avevano donato il proprio cervello alla Banca del Cervello dei Paesi Bassi.
Utilizzando simultaneamente diverse tecniche avanzate, gli scienziati hanno esaminato l’attività genica, le proteine e i lipidi all’interno delle singole lesioni della sclerosi multipla. Questo approccio ha permesso loro di ricostruire un quadro dettagliato dei processi biologici che si verificano nelle regioni cerebrali colpite.
Van der Vliet afferma che la combinazione di tecnologie all’avanguardia con una conoscenza approfondita della patologia cerebrale è stata essenziale per il successo del progetto.
“Oggi disponiamo di tecniche incredibilmente sofisticate in grado di mappare il cervello con grande dettaglio”, afferma Van der Vliet. “Le tecnologie sono fantastiche, ma forniscono informazioni relativamente scarse se non è possibile collegarle a patologie nel tessuto cerebrale. Proprio perché il tessuto cerebrale è stato attentamente studiato e classificato per anni dalla Banca del Cervello dei Paesi Bassi, siamo stati in grado di riconoscere questi schemi anomali.”
Potenziali biomarcatori e trattamento personalizzato della sclerosi multipla
Questa scoperta potrebbe in futuro aiutare i medici a prevedere con maggiore precisione la progressione della sclerosi multipla nei singoli pazienti.
I ricercatori hanno scoperto che alcuni grassi associati alla microglia schiumosa potrebbero essere rilevabili anche nel liquido cerebrospinale. Se confermate da studi futuri, queste molecole potrebbero fungere da biomarcatori per identificare i pazienti a maggior rischio di rapida progressione della malattia.
“Questo apre la possibilità di sviluppare in futuro biomarcatori che potrebbero aiutare i medici a identificare precocemente quali pazienti sono a rischio di un rapido declino e quale trattamento sarebbe più adatto a loro.”
I risultati sono inoltre in linea con gli sforzi in corso per sviluppare terapie mirate al metabolismo dei grassi e all’espansione delle lesioni croniche della sclerosi multipla. Diversi di questi trattamenti sperimentali sono già in fase di valutazione in studi clinici condotti in collaborazione con Roche.
La ricerca è stata finanziata da due programmi Gravitation: l’Istituto di Immunologia Chimica (ICI) e l’Istituto di Neuroscienze Chimiche (iCNS).
Abstract
La sclerosi multipla (SM) è una malattia neuroinfiammatoria cronica in cui le lesioni demielinizzanti della sostanza bianca si accumulano e si espandono, causando disabilità irreversibile. Qui identifichiamo una popolazione distinta di GPNMB schiumose + Microglia/macrofagi associati all’espansione delle lesioni nella sclerosi multipla secondariamente progressiva. Utilizzando analisi integrate lipidomiche, trascrittomiche, proteomiche, di proteomica chimica e istologiche di lesioni di sclerosi multipla post-mortem umane, dimostriamo che le lesioni contenenti microglia/macrofagi schiumosi presentano un metabolismo lipidico alterato, stress lisosomiale e marcatori associati a un’aumentata fagocitosi e presentazione dell’antigene, senza le classiche firme pro-infiammatorie. Queste lesioni sono arricchite di ossilipine, bismonoacilglicerofosfati ed esteri del colesterolo e sono associate a un aumento dell’infiltrazione di cellule B e di IgG1. La monoacilglicerolo lipasi (MAGL), un enzima che metabolizza i lipidi arricchito nelle lesioni con microglia/macrofagi schiumosi, è emersa come un potenziale bersaglio terapeutico. L’inibizione della MAGL ha promosso il recupero delle lesioni e ridotto la microgliosi in un modello murino di demielinizzazione. Infine, gli ossilipini nel liquido cerebrospinale correlano con la proporzione di lesioni schiumose, suggerendo potenziali biomarcatori per la progressione della malattia. I nostri risultati indicano un’alterazione del metabolismo lipidico nella patologia cronica della SM e suggeriscono che le microglia/macrofagi schiumosi rappresentino un interessante tipo cellulare da prendere di mira per la progressione della malattia.
Materials provided by Netherlands Institute for Neuroscience – KNAW. Note: Content may be edited for style and length.
Daan van der Vliet, Xinyu Di, Tatiana M. Shamorkina, Claire Coulon-Bainier, Anto Pavlovic, Iris A. C. M. van der Vliet, Yingyu Zeng, Will Macnair, Noëlle van Egmond, J. Q. Alida Chen, Aletta M. R. van den Bosch, Hendrik J. Engelenburg, Dennis Wever, Matthew R. J. Mason, Wouter P. F. Driever, Berend Gagestein, Elise Dusseldorp, Marco van Eijk, Uwe Grether, Aletta M. R. van den Bosch, Mignon de Goeij, Annemieke J. M. Rozemuller, Amy C. Harms, Thomas Hankemeier, Ludovic Collin, Albert J. R. Heck, Inge Huitinga, Mario van der Stelt. Foamy microglia link oxylipins to disease progression in multiple sclerosis. Nature Neuroscience, 2026; DOI: 10.1038/s41593-026-02302-3
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