Gli ancoraggi molecolari sui batteriofagi intestinali potrebbero aprire nuove prospettive terapeutiche.

I batteriofagi, o fagi, sono virus che infettano i batteri e non sono considerati patogeni per l’uomo. Tuttavia, i ricercatori del Laboratorio di Microbiologia Traslazionale dell’Istituto di Biochimica del Centro di Ricerca Biologica HUN-REN di Szeged hanno dimostrato che alcuni fagi intestinali possono interagire fisicamente anche con le cellule umane. Il loro studio ha identificato proteine ​​di superficie dei fagi che agiscono come ancore molecolari, favorendo l’adesione alle cellule umane, l’assorbimento cellulare e la ritenzione prolungata nel tratto gastrointestinale. I risultati, pubblicati sulla rivista Nature Communications , aprono nuove prospettive sul comportamento dei fagi nell’organismo e potrebbero creare nuove opportunità per lo sviluppo di terapie.

Proteine ​​di superficie dei fagi agiscono come ancore molecolari.

Lo studio ha identificato proteine ​​di superficie dei fagi che agiscono come ancore molecolari. Queste proteine ​​conferiscono ai fagi la capacità di attaccarsi alle cellule umane. Utilizzando l’ingegneria genetica , i ricercatori hanno trasferito queste proteine ​​di adesione sulla superficie di un altro fago che altrimenti non possedeva questa capacità. I ​​fagi modificati geneticamente si sono quindi legati in modo più efficiente alle cellule umane, vi sono penetrati con maggiore frequenza e sono rimasti nel tratto gastrointestinale del topo per un periodo prolungato, mentre i fagi non modificati sono stati eliminati rapidamente.

Ciò dimostra che il legame con l’epitelio non è semplicemente un curioso effetto collaterale, bensì una strategia evolutivamente vantaggiosa, guidata dalle proteine ​​modulari di superficie del fago.

“I fagi sono noti per la loro capacità di attaccare i batteri, ma potrebbero offrire molto di più della semplice attività antibatterica. Il nostro studio dimostra che alcuni fagi possiedono ancore molecolari che li aiutano ad attaccarsi alle cellule umane e persino a penetrarvi. Non sono virus umani e non possono replicarsi nelle cellule umane, ma questa insolita capacità potrebbe un giorno essere utilizzata per progettare terapie a base di fagi più precise”, ha affermato Gábor Apjok, co-primo autore e co-autore corrispondente dello studio.

Tracciamento dei fagi all’interno delle cellule

L’analisi delle immagini basata sulla microscopia ha svolto un ruolo importante in questo lavoro. I ricercatori non solo hanno visualizzato i fagi che entrano nelle cellule, ma hanno anche osservato che si dirigono preferenzialmente verso l’apparato di Golgi e il reticolo endoplasmatico, due organelli cellulari principali implicati in numerose patologie. I percorsi che conducono a questi compartimenti non sono degradativi, il che suggerisce che i fagi che percorrono questa strada tortuosa potrebbero rimanere intatti, a differenza di quelli che vengono internalizzati tramite processi degradativi, come ad esempio attraverso i lisosomi.

Lo studio solleva inoltre nuovi interrogativi, tra cui se e per quanto tempo i fagi internalizzati rimangono intatti all’interno delle cellule, se questo processo influisce sulle funzioni cellulari o, in ultima analisi, sui processi fisiologici e se può essere sfruttato per la somministrazione di terapie.

Cosa significa per la salute

Questo lavoro ridefinisce anche il nostro modo di pensare al microbioma intestinale. L’intestino non è solo un ecosistema batterico, ma anche uno degli ambienti più ricchi di virus nel corpo umano. Questi risultati suggeriscono che alcuni fagi potrebbero interagire non solo con i batteri, ma anche direttamente con la superficie epiteliale dell’intestino.

“Nell’intestino, i fagi non si muovono nel vuoto: devono sopravvivere in un ambiente complesso composto da muco, batteri e cellule epiteliali. I nostri risultati suggeriscono che alcune proteine ​​di superficie potrebbero aiutarli non solo ad attraversare questo ambiente, ma anche ad aderirvi. Questo rappresenta un passo importante verso la comprensione di come è organizzato il viroma intestinale”, ha affermato Tóbiás Sári, co-primo autore dello studio.

I ricercatori hanno anche scoperto che i fagi che trasportano geni simili correlati all’adesione non sono rare eccezioni. Sono presenti in diversi gruppi di fagi intestinali comuni che sono tra i membri più abbondanti e diffusi del viroma intestinale, suggerendo che questi ancoraggi molecolari potrebbero contribuire a spiegare il loro successo ecologico. I fagi che trasportano tali geni sembrano anche essere più abbondanti nei viromi intestinali sani. Ciò non significa che siano determinanti per la salute; piuttosto, potrebbero essere meglio adattati a persistere in un ambiente mucosale stabile e ben funzionante.

I risultati potrebbero essere rilevanti anche per il futuro della terapia fagica. Affinché un fago terapeutico possa uccidere il batterio bersaglio, deve raggiungere la posizione corretta e rimanervi abbastanza a lungo da poter agire. Comprendere quali proteine ​​controllano il legame del fago ai tessuti umani potrebbe aiutare a progettare fagi con proprietà di targeting e ritenzione più precise.

Il lavoro è stato coordinato dal laboratorio di Bálint Kintses presso il Centro di ricerca biologica HUN-REN di Szeged e ha coinvolto contributi di diversi laboratori e discipline, tra cui microscopia, biologia dei fagi, bioinformatica, genomica microbica e bioingegneria.

Astratto

I batteriofagi sono componenti cruciali del microbioma umano e rappresentano una promettente risorsa come agenti terapeutici. Tuttavia, le loro interazioni fisiche con le cellule dei mammiferi rimangono ancora poco comprese. In questo studio, abbiamo sviluppato una piattaforma ad alto rendimento per identificare i fagi che aderiscono agli strati epiteliali e le proteine ​​che mediano questa interazione. I fagi identificati codificano proteine ​​contenenti domini simili alle immunoglobuline (Ig) che, quando esposte su un fago non aderente, conferiscono legame epiteliale e internalizzazione in vitro, e una maggiore ritenzione del fago nell’intestino del topo in vivo. I fagi che codificano queste adesine sono tra i fagi intestinali umani più abbondanti e diffusi, inclusi i fagi simili a crAss e i miovirus strettamente correlati alla famiglia Flandersviridae , recentemente proposta . La variazione della sequenza del dominio altera i profili di interazione epiteliale e i fagi internalizzati migrano verso il reticolo endoplasmatico attraverso l’apparato di Golgi, suggerendo l’accesso a vie di internalizzazione non degradative. Questi risultati rivelano interazioni diffuse tra fagi e esseri umani nella comunità virale umana, con potenziali ripercussioni sulla salute e implicazioni per le terapie fagiche di nuova generazione.

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