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Gli scienziati hanno trovato un modo per rigenerare la cartilagine articolare usurata bloccando una proteina legata all’invecchiamento chiamata 15-PGDH Immagine Crediti: AI/TheSolver.It
Secondo uno studio condotto da Stanford Medicine, un trattamento mirato a una proteina legata all’invecchiamento ha ripristinato la cartilagine del ginocchio persa nei topi anziani e ha impedito lo sviluppo dell’artrite in seguito a gravi lesioni articolari.
I ricercatori hanno inoltre riscontrato risultati incoraggianti nei tessuti umani. Campioni prelevati durante interventi di sostituzione del ginocchio hanno iniziato a produrre nuova cartilagine funzionale in seguito all’esposizione al trattamento.
I risultati aprono alla possibilità che la cartilagine danneggiata a causa dell’invecchiamento o dell’osteoartrite possa un giorno essere riparata con un’iniezione locale o un farmaco per via orale. Se efficace sugli esseri umani, questo approccio potrebbe ridurre la necessità di interventi chirurgici di sostituzione del ginocchio e dell’anca.
Una versione orale del trattamento è già in fase di sperimentazione clinica per la debolezza muscolare legata all’età.
Individuare la causa principale dell’osteoartrite
L’osteoartrite è la forma più comune di artrite e colpisce circa un adulto su cinque negli Stati Uniti. La malattia deteriora progressivamente la cartilagine delle articolazioni, causando dolore, rigidità e gonfiore. Si stima che generi circa 65 miliardi di dollari di costi diretti per l’assistenza sanitaria ogni anno.
Le terapie attuali si concentrano principalmente sull’alleviamento del dolore e, nei casi più gravi, sulla chirurgia di sostituzione articolare. Nessun farmaco approvato è in grado di rallentare, arrestare o invertire il processo patologico di base.
Il nuovo trattamento agisce bloccando una proteina chiamata 15-PGDH, che i ricercatori definiscono “gerozima”. Questa classe di proteine aumenta con l’età e contribuisce al declino della funzionalità dei tessuti in tutto il corpo.
Lo stesso gruppo di ricerca ha identificato per la prima volta i gerozimi nel 2023. Studi precedenti hanno dimostrato che la 15-PGDH svolge un ruolo importante nel declino muscolare legato all’età nei topi. Quando i ricercatori bloccano la proteina, gli animali più anziani acquisiscono massa muscolare e resistenza. Quando la proteina viene aumentata artificialmente nei topi giovani, i loro muscoli diventano più deboli e più piccoli.
Gli scienziati hanno inoltre collegato la 15-PGDH alla rigenerazione delle cellule ossee, nervose e del sangue.
Un diverso tipo di rigenerazione tissutale
In molti tessuti, la rigenerazione avviene perché le cellule staminali si moltiplicano e si sviluppano in nuove cellule specializzate. La cartilagine sembra funzionare in modo diverso.
Anziché affidarsi alle cellule staminali, le cellule che producono la cartilagine, chiamate condrociti, sembrano in grado di modificare la propria attività genetica e ritornare a uno stato più giovanile.
“Si tratta di un nuovo metodo per rigenerare i tessuti adulti, e presenta notevoli potenzialità cliniche per il trattamento dell’artrite dovuta all’invecchiamento o a traumi”, ha affermato Helen Blau, PhD, professoressa di microbiologia e immunologia. “Eravamo alla ricerca di cellule staminali, ma è chiaro che non sono coinvolte. È davvero entusiasmante.”
Blau, direttore del Baxter Laboratory for Stem Cell Biology e titolare della cattedra Donald E. e Delia B. Baxter Foundation, e Nidhi Bhutani, PhD, professoressa associata di chirurgia ortopedica, sono gli autori senior dello studio, pubblicato su Science . L’istruttrice di chirurgia ortopedica Mamta Singla, PhD, e l’ex borsista post-dottorato Yu Xin (Will) Wang, PhD, sono gli autori principali. Wang è ora professore assistente presso il Sanford Burnham Institute di San Diego.
Straordinaria rigenerazione della cartilagine
“Milioni di persone soffrono di dolori e gonfiori articolari con l’avanzare dell’età”, ha affermato Bhutani. “Si tratta di un’enorme esigenza medica insoddisfatta. Finora non esisteva un farmaco in grado di trattare direttamente la causa della perdita di cartilagine. Ma questo inibitore del gerozima provoca una rigenerazione della cartilagine straordinaria, ben superiore a quella riscontrata in risposta a qualsiasi altro farmaco o intervento.”
Il corpo umano contiene tre forme principali di cartilagine. La cartilagine elastica conferisce flessibilità a strutture come l’orecchio esterno. La fibrocartilagine è resistente e ammortizzante, e si trova in punti come i dischi intervertebrali. La cartilagine ialina è liscia e scivolosa, e permette alle articolazioni come ginocchia, anche, spalle e caviglie di muoversi liberamente.
L’osteoartrite danneggia principalmente la cartilagine ialina, detta anche cartilagine articolare.
Con l’avanzare dell’età, a seguito di lesioni o di eccessivo stress articolare dovuto all’obesità, i condrociti iniziano a produrre molecole infiammatorie e a degradare il collagene, il principale componente strutturale della cartilagine. Man mano che il collagene scompare, la cartilagine si assottiglia e si indebolisce. L’infiammazione innesca quindi il dolore e il gonfiore associati all’osteoartrite.
A differenza di molti altri tessuti, la cartilagine articolare raramente si autoripara. Sebbene i ricercatori abbiano identificato possibili cellule staminali produttrici di cartilagine nelle ossa, cellule simili non sono state ancora individuate con successo nella cartilagine articolare.
Perché i ricercatori si sono concentrati sul 15-PGDH
Precedenti studi condotti nel laboratorio di Blau hanno dimostrato che la prostaglandina E2 è fondamentale per la funzione delle cellule staminali muscolari. La proteina 15-PGDH degrada la prostaglandina E2.
Quando i ricercatori inibiscono la 15-PGDH o aumentano i livelli di prostaglandina E2, i tessuti muscolari, nervosi, ossei, del colon, del fegato e del sangue danneggiati si rigenerano in modo più efficace nei topi giovani.
Il team si è chiesto se lo stesso meccanismo potesse influenzare l’invecchiamento della cartilagine.
Confrontando la cartilagine di topi giovani e anziani, hanno scoperto che i livelli di 15-PGDH raddoppiavano approssimativamente con l’età.
Per verificare l’ipotesi, i ricercatori hanno trattato topi anziani con un farmaco a piccole molecole che blocca l’attività della 15-PGDH. Alcuni animali hanno ricevuto iniezioni nell’addome, esponendo così tutto il corpo al trattamento. Altri hanno ricevuto iniezioni direttamente nell’articolazione del ginocchio.
Entrambi gli approcci hanno prodotto risultati sorprendenti. La cartilagine, che con l’età si era assottigliata e aveva perso parte della sua funzionalità, si è ispessita sulla superficie articolare. Ulteriori test hanno dimostrato che il tessuto rigenerato era cartilagine ialina, il tipo necessario per una sana funzionalità articolare, anziché la meno efficace fibrocartilagine.
“La rigenerazione della cartilagine a un livello così elevato nei topi anziani ci ha colto di sorpresa”, ha affermato Bhutani. “L’effetto è stato notevole.”
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Prevenire l’artrite dopo lesioni del legamento crociato anteriore
I ricercatori hanno anche studiato se il trattamento potesse proteggere le articolazioni dopo un infortunio.
Hanno utilizzato un modello murino che simula le lesioni del legamento crociato anteriore, un infortunio sportivo comune in attività come calcio, pallacanestro e sci che comportano arresti improvvisi, cambi di direzione o salti.
Sebbene le lesioni del legamento crociato anteriore possano essere riparate chirurgicamente, circa la metà delle persone colpite sviluppa artrosi nell’articolazione lesa entro circa 15 anni.
I topi che hanno ricevuto l’inibitore del gerozima due volte a settimana per quattro settimane dopo l’infortunio hanno mostrato una probabilità molto inferiore di sviluppare osteoartrite. Al contrario, gli animali non trattati presentavano livelli di 15-PGDH circa doppi rispetto a quelli dei topi non infortunati e sviluppavano osteoartrite entro quattro settimane.
I topi trattati camminavano anche in modo più normale e appoggiavano più peso sull’arto ferito.
“È interessante notare che la prostaglandina E2 è stata implicata nell’infiammazione e nel dolore”, ha affermato Blau. “Ma questa ricerca dimostra che, a livelli biologici normali, piccoli aumenti di prostaglandina E2 possono promuovere la rigenerazione.”
Riprogrammazione delle cellule cartilaginee invecchiate
Un’analisi più approfondita delle cellule cartilaginee ha rivelato importanti differenze tra le articolazioni di giovani e quelle di anziani.
I condrociti più vecchi avevano maggiori probabilità di attivare geni legati all’infiammazione e alla conversione indesiderata della cartilagine in osso. Avevano invece meno probabilità di esprimere geni associati alla sana formazione della cartilagine.
Il trattamento sembrava invertire molti di questi cambiamenti legati all’età.
Un gruppo di condrociti che producevano 15-PGDH ed esprimevano geni coinvolti nella degradazione della cartilagine è diminuito dall’8% al 3% delle cellule dopo il trattamento. Un altro gruppo associato alla produzione di fibrocartilagine è diminuito dal 16% all’8%.
Nel frattempo, una popolazione di cellule coinvolte nella formazione della cartilagine ialina e nel mantenimento della matrice extracellulare è aumentata dal 22% al 42%.
Nel complesso, i risultati suggeriscono che il trattamento riporta la cartilagine a uno stato più giovane e sano senza richiedere cellule staminali o progenitrici.
Anche la cartilagine umana ha risposto
Il team ha quindi esaminato la cartilagine rimossa da persone sottoposte a intervento di protesi totale del ginocchio per osteoartrite.
Dopo una settimana di trattamento con l’inibitore della 15-PGDH, il tessuto ha mostrato un numero inferiore di cellule che degradano la cartilagine e una minore attività dei geni legati alla degradazione della cartilagine e alla produzione di fibrocartilagine. I campioni hanno inoltre iniziato a generare nuova cartilagine articolare.
“Il meccanismo è davvero sorprendente e ha completamente cambiato la nostra prospettiva su come può avvenire la rigenerazione dei tessuti”, ha affermato Bhutani. “È chiaro che un ampio gruppo di cellule già presenti nella cartilagine sta modificando i propri modelli di espressione genica. E prendendo di mira queste cellule per la rigenerazione, potremmo avere l’opportunità di ottenere un impatto clinico complessivo maggiore.”
Blau ha aggiunto: “Gli studi clinici di fase 1 su un inibitore della 15-PGDH per la debolezza muscolare hanno dimostrato che è sicuro ed efficace nei volontari sani. La nostra speranza è che uno studio simile venga avviato presto per testarne l’effetto sulla rigenerazione della cartilagine. Siamo molto entusiasti di questa potenziale svolta. Immaginate di poter rigenerare la cartilagine esistente ed evitare la sostituzione articolare.”
Anche i ricercatori del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute hanno contribuito allo studio.
La ricerca è stata finanziata dai National Institutes of Health (sovvenzioni R01AR070864, R01AR077530, R01AG069858 e R00NS120278), dalla Baxter Foundation for Stem Cell Biology, dalla Li Ka Shing Foundation, dallo Stanford Cardiovascular Institute, dalla Milky Way Research Foundation, dai Canadian Institutes of Health Research, da una sovvenzione pilota per la ricerca traslazionale e la medicina applicata di Stanford, da una borsa di studio post-dottorato Sir James Black di GlaxoSmithKline e da una borsa di studio post-dottorato del Preside di Stanford.
Blau, Bhutani e diversi coautori sono inventori di domande di brevetto presentate all’Università di Stanford relative all’inibizione della 15-PGDH per la riparazione della cartilagine e il ringiovanimento dei tessuti, brevetti che sono stati concessi in licenza a Epirium Bio. Blau è cofondatore di Myoforte/Epirium e detiene partecipazioni azionarie e opzioni su azioni della società.
Riassunto dell’editore
L’osteoartrite è una malattia comune e debilitante, difficile da trattare efficacemente. Singla et al . hanno scoperto che il trattamento con un inibitore a piccole molecole dell’enzima 15-idrossi prostaglandina deidrogenasi (15-PGDH) può ridurre il dolore e promuovere la rigenerazione della cartilagine in topi giovani o anziani dopo un infortunio. L’inibitore ha anche ridotto l’infiammazione e promosso la rigenerazione in espianti prelevati da pazienti umani affetti da osteoartrite. La caratterizzazione delle modificazioni cellulari ha indicato che le alterazioni nell’espressione genica nei condrociti esistenti, piuttosto che l’attivazione di cellule staminali o progenitrici, erano responsabili degli effetti rigenerativi. —L. Bryan Ray
Abstract strutturato
INTRODUZIONE
La cartilagine è uno dei tessuti meno rigenerativi, il che rappresenta una sfida di fondamentale importanza e un’esigenza medica ancora insoddisfatta, dato che l’osteoartrite (OA) compromette la mobilità di un adulto su cinque. Esistono poche terapie efficaci per modificare il decorso dell’OA che ripristinino la funzione cartilaginea e le opzioni di trattamento si limitano alla gestione del dolore o, in ultima analisi, alla sostituzione articolare. Riportiamo che l’inibizione sistemica o locale dell’enzima che degrada le prostaglandine, la 15-idrossi prostaglandina deidrogenasi (15-PGDH), mediante un inibitore a piccole molecole (PGDHi), porta a una robusta rigenerazione della cartilagine articolare nell’OA in topi giovani e anziani e in espianti umani.
MOTIVAZIONE
Abbiamo cercato di determinare se l’aumento di 15-PGDH correlato all’età, un enzima catabolico che degrada il metabolita lipidico prostaglandina E2 (PGE2) ed è un fattore molecolare chiave dell’invecchiamento muscolare, svolga un ruolo anche nella disfunzione cartilaginea legata all’età. Abbiamo osservato un aumento dell’espressione di 15-PGDH nella cartilagine invecchiata e danneggiata e abbiamo ipotizzato che l’inibizione di 15-PGDH con un farmaco a piccole molecole potesse indurre la rigenerazione della cartilagine.
RISULTATI
Utilizzando la sequenziatura dell’RNA a singola cellula e la proteomica spaziale mediante imaging tissutale multiplex [co-rilevamento mediante indicizzazione (CODEX)], abbiamo identificato una popolazione di condrociti ipertrofici residenti nella cartilagine, che esprimono 15-PGDH, dannosa nell’osteoartrite del topo derivante da lesione del legamento crociato anteriore o dall’invecchiamento. L’inibizione sistemica o locale a breve termine della 15-PGDH con un inibitore a piccole molecole (PGDHi) ha portato a un’estesa rigenerazione della cartilagine. In particolare, la cartilagine rigenerata era cartilagine articolare ialina, non fibrocartilagine funzionalmente inferiore, come dimostrato dalla sintesi di collagene II e di proteoglicani specifici. Il dolore, il sintomo clinico più comune dell’osteoartrite, è risultato attenuato in tre test consolidati. Questo risultato, che contraddice precedenti studi che suggerivano che la PGE2 causasse dolore, è probabilmente dovuto alla modulazione fisiologica dei livelli di PGE2 ottenuta inibendo il suo enzima di degradazione, la 15-PGDH, che elimina l’infiammazione e le citochine infiammatorie. È importante sottolineare che il trattamento con l’inibitore della PGDH ha causato un cambiamento nella composizione dei condrociti dell’articolazione affetta da osteoartrite, con una diminuzione della proporzione di condrociti ipertrofici e fibrogenici dannosi e un aumento dei condrociti articolari che secernono la matrice extracellulare essenziale per la funzione cartilaginea. La rigenerazione della cartilagine mediata dalla PGE2 avviene attraverso cambiamenti nell’espressione genica nelle popolazioni cellulari esistenti, il che è distinto dalla sua azione sull’espansione delle cellule staminali e progenitrici nella rigenerazione muscolare o ematica.
I nostri risultati suggeriscono che una variazione nella proporzione dei condrociti presenti nell’articolazione potrebbe essere sufficiente a rigenerare la cartilagine. Abbiamo osservato cambiamenti simili nell’espressione genica nei condrociti presenti in espianti di cartilagine umana ottenuti da pazienti affetti da osteoartrite sottoposti a protesi di ginocchio, sottolineando il potenziale clinico dell’inibitore a piccole molecole della 15-PGDH come candidato terapeutico per l’osteoartrite.
CONCLUSIONE
I nostri risultati evidenziano che l’inibizione della 15-PGDH, un enzima che guida l’invecchiamento dei tessuti, un “gerozima”, porta alla rigenerazione della cartilagine nelle articolazioni di topi anziani affetti da osteoartrite, nelle articolazioni di topi giovani adulti con osteoartrite post-traumatica (PTOA) derivante da una lesione del legamento crociato anteriore (LCA), un problema comune negli atleti, e in espianti articolari derivati da pazienti umani affetti da osteoartrite. L’inibizione della 15-PGDH tramite un farmaco a piccole molecole altamente specifico e facilmente somministrabile all’articolazione rappresenta un nuovo approccio terapeutico per l’osteoartrite, facilmente applicabile in ambito clinico.
L’inibizione del gerozima 15-PGDH porta alla rigenerazione della cartilagine attraverso cambiamenti nell’espressione genica e una trasformazione della composizione cellulare, passando dalla fibrocartilagine alla cartilagine ialina.
Approfondimenti
Materiale fornito da Stanford Medicine . Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza.
Mamta Singla, Yu Xin Wang, Elena Monti, Yudhishtar Bedi, Pranay Agarwal, Shiqi Su, Sara Ancel, Maiko Hermsmeier, Nitya Devisetti, Akshay Pandey, Mohsen Afshar Bakooshli, Adelaida R. Palla, Stuart Goodman, Helen M. Blau, Nidhi Bhutani. Inhibition of 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase promotes cartilage regeneration. Science, 2026; 391 (6789): 1053 DOI: 10.1126/science.adx6649
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