Gli ormoni dello stress influenzano lo sviluppo cerebrale: nuovi indizi sul perché la plasticità precoce svanisce

I ricercatori hanno scoperto un nuovo meccanismo di controllo della plasticità cerebrale nelle prime fasi della vita, offrendo spunti di riflessione sul fenomeno, ancora poco compreso, della chiusura dei periodi critici. Nei mesi o negli anni successivi alla nascita, nel cervello si attivano periodi critici di apprendimento, che rendono l’organo particolarmente sensibile alle informazioni provenienti dal mondo esterno. Le esperienze vissute in questo periodo possono avere un impatto duraturo sul cervello, plasmando connessioni neurali che persistono fino all’età adulta. Con la crescita, questo periodo di elevata plasticità cerebrale termina, in quanto i periodi critici iniziano a chiudersi attraverso meccanismi che rimangono in gran parte sconosciuti.

I ricercatori della Harvard Medical School hanno ora dimostrato, su modelli murini, che l’ormone dello stress cortisolo svolge un ruolo chiave in questa fase di rallentamento. Attraverso una serie di esperimenti, hanno tracciato la cascata di cambiamenti cerebrali innescati dal cortisolo che contribuiscono alla chiusura del periodo critico. Hanno inoltre analizzato un set di dati preesistente per determinare che lo stesso percorso è presente anche nel cervello umano. I risultati sono stati pubblicati su Nature .

“Riteniamo di aver individuato un meccanismo chiave che controlla la chiusura dei periodi critici durante lo sviluppo”, ha affermato il primo autore Bruno Gegenhuber, ricercatore in neurobiologia presso il laboratorio di Michael Greenberg al Blavatnik Institute della HMS.

La ricerca potrebbe avere implicazioni di vasta portata per la comprensione della plasticità e della maturazione cerebrale, incluso il modo in cui lo stress precoce influisce sul cervello, ha affermato Greenberg, professore di neurobiologia presso la Harvard Medical School e autore senior dello studio.

Il lavoro, condotto in collaborazione con i ricercatori del Boston Children’s Hospital, potrebbe inoltre fornire spunti per la ricerca su diverse condizioni neuroevolutive e neuropsichiatriche legate a problemi di tempistica nella chiusura del periodo critico.

Un nuovo percorso di plasticità

Il laboratorio Greenberg ha dedicato decenni allo studio dei meccanismi fondamentali della plasticità cerebrale. Gegenhuber stava proseguendo questa ricerca analizzando le cellule nella regione visiva del cervello del topo quando ha scoperto qualcosa di inaspettato: la prova di un percorso di plasticità cerebrale completamente nuovo.

I ricercatori stavano studiando la corteccia visiva del topo per comprendere come le esperienze precoci di vita, come la vista, influenzino la maturazione delle cellule cerebrali e l’espressione genica. Hanno condotto il sequenziamento a singola cellula di tutti i tipi di cellule in questa regione cerebrale in un gruppo di topi giovani esposti a livelli di luce normali e in un gruppo di topi giovani cresciuti in un ambiente buio.

Hanno scoperto che nei topi esposti alla luce, il corticosterone, l’analogo del cortisolo nei roditori, viene rilasciato nel sangue dalle ghiandole surrenali e attiva selettivamente e si lega ai recettori dei glucocorticoidi presenti sulle cellule cerebrali chiamate astrociti. Queste cellule a forma di stella sono tra le prime nel cervello a ricevere informazioni dal sangue, che utilizzano per supportare i neuroni in vari modi.

Gegenhuber e colleghi hanno determinato che una variazione del livello di cortisolo indotta dalla luce avvia un programma di oltre 100 geni negli astrociti, e questo processo promuove la maturazione della matrice extracellulare attorno ai neuroni, comprese le strutture chiamate reti perineuronali. Questa scoperta fornisce una potenziale spiegazione per le precedenti osservazioni degli scienziati secondo cui la maturazione della matrice extracellulare – che limita la formazione e il ricambio delle connessioni tra i neuroni – contribuisce alla chiusura del periodo critico.

Nei topi cresciuti al buio, il percorso non si attivava e le fasi che portano alla chiusura del periodo critico non si verificavano. Inoltre, quando i ricercatori hanno rimosso i recettori dei glucocorticoidi nei topi adulti, hanno trovato prove del fatto che i periodi critici che si erano chiusi in precedenza durante lo sviluppo si riaprivano, aumentando la plasticità cerebrale.

Il team ha quindi analizzato un set di dati preesistente relativo a singole cellule del cervello umano e ha determinato che lo stesso percorso emerge durante l’infanzia umana e raggiunge il picco intorno all’adolescenza.

Analizzando i dettagli

Ora, il team intende identificare e caratterizzare ciascuno degli oltre 100 geni del programma genetico che hanno scoperto, per comprendere come influenzano i neuroni e i circuiti neurali del cervello durante lo sviluppo.

“È come essere un bambino in un negozio di caramelle, nel senso che si cerca di capire cosa fa ogni gene e come contribuisce alla chiusura del periodo critico”, ha detto Greenberg.

I ricercatori sono inoltre interessati a studiare come gli stressor precoci che aumentano i livelli di cortisolo influenzino la plasticità cerebrale dei topi attraverso il meccanismo da loro scoperto.

D’altro canto, Greenberg vuole sapere cosa succede a questo percorso durante l’invecchiamento.

Il team vorrebbe inoltre approfondire se questa via metabolica svolga la stessa funzione negli esseri umani come nei topi. In tal caso, studiare come si chiudono i periodi critici nei topi potrebbe chiarire perché questi periodi a volte si chiudono prematuramente o rimangono aperti troppo a lungo nelle persone, come potrebbe accadere in patologie quali autismo, schizofrenia e disturbo bipolare. Svelare questi meccanismi potrebbe in futuro aiutare gli scienziati a imparare come manipolare l’apertura e la chiusura dei periodi critici in modi che siano benefici per la salute umana.

Sebbene i ricercatori si siano concentrati sulla corteccia visiva, Greenberg ha sottolineato che il cortisolo è un ormone circolante nel sangue, il che significa che potrebbe attivare lo stesso percorso in altre parti del cervello. Se così fosse, ha affermato, il percorso scoperto dal team potrebbe svolgere un ruolo nello sviluppo e nella maturazione di altre regioni cerebrali, comprese quelle coinvolte nell’apprendimento e nella memoria.

“Questo percorso è molto ampio, quindi penso che sarà importante per molti aspetti della maturazione e della plasticità cerebrale”, ha affermato Greenberg.

Abstract

L’esperienza sensoriale affina i circuiti neurali durante i periodi critici dello sviluppo postnatale. Sebbene sia noto che l’attività neuronale orchestra il cablaggio dei circuiti che è alla base di questo processo. I segnali ambientali che limitano la plasticità dello sviluppo negli animali maturi sono meno chiari. In questo studio esaminiamo la maturazione dipendente dall’esperienza della corteccia visiva primaria del topo durante lo sviluppo postnatale utilizzando il sequenziamento trascrittomico a singola cellula e il sequenziamento dell’accessibilità della cromatina. Oltre a identificare i programmi genici dipendenti dall’attività che emergono all’interno di ciascun tipo di cellula corticale, scopriamo che l’esposizione alla luce induce la maturazione degli astrociti attraverso il reclutamento, specifico per tipo cellulare, del recettore dei glucocorticoidi (codificato da Nr3c1 ) alla cromatina. La segnalazione del recettore dei glucocorticoidi negli astrociti attiva un ampio programma di regolazione genica parzialmente conservato nello sviluppo del cervello umano e promuove processi di maturazione che potrebbero regolare la chiusura del periodo critico. Nel complesso, questi risultati rivelano che la segnalazione del recettore dei glucocorticoidi negli astrociti limita la plasticità neuronale. La regolazione della maturazione degli astrociti da parte dei glucocorticoidi potrebbe contribuire agli effetti dello stress precoce sul cervello, e l’alterazione di questo processo potrebbe aumentare la predisposizione alle malattie neuropsichiatriche.

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