Gli scienziati del centro di ricerca sulle cellule staminali della USC hanno sviluppato un nuovo metodo per creare una fonte rinnovabile ed espandibile di precursori delle cellule immunitarie, che potrebbe contribuire a far progredire l’immunoterapia contro il cancro e altre terapie.
Pubblicato sulla rivista Cell , lo studio si concentra sui progenitori granulocitari-monocitari (GMP), un tipo di cellula progenitrice che produce macrofagi e diverse altre cellule immunitarie. I macrofagi svolgono un ruolo chiave nella difesa dell’organismo dalle infezioni e hanno suscitato un crescente interesse come potenziali strumenti per il trattamento del cancro.
I ricercatori hanno dimostrato che le GMP possono essere ampiamente espanse in laboratorio e modificate geneticamente per riconoscere le cellule tumorali, potenziando al contempo risposte immunitarie più ampie.
“Lo studio definisce una piattaforma GMP scalabile e ingegnerizzabile per l’immunoterapia cellulare e introduce concetti che riteniamo possano avere ampie implicazioni sia per l’immunoterapia del cancro che per la biologia delle cellule staminali”, ha affermato l’autore corrispondente dell’articolo, Qi-Long Ying, MD, PhD, professore di biologia delle cellule staminali e medicina rigenerativa presso la Keck School of Medicine della USC.
Uno dei risultati più significativi dello studio riguarda l’autorinnovamento, una caratteristica tradizionalmente associata alle cellule staminali. L’autorinnovamento permette alle cellule di dividersi ripetutamente mantenendo la propria identità. In genere, gli scienziati non avevano considerato che le cellule progenitrici possedessero questa capacità a lungo termine.
“L’opinione prevalente è sempre stata che l’autorinnovamento a lungo termine nel sistema ematico sia principalmente una proprietà delle cellule staminali ematopoietiche, capaci di generare qualsiasi tipo di cellula del sangue o del sistema immunitario”, ha affermato Ying. “Abbiamo scoperto che, nelle giuste condizioni, anche le cellule progenitrici mieloidi (GMP) possono autorinnovarsi, dividendosi ampiamente pur mantenendo la propria identità e la capacità di produrre cellule immunitarie funzionali. Questo ci fornisce un punto di partenza scalabile per la progettazione di terapie cellulari per il cancro, le malattie infettive e potenzialmente molte altre patologie.”
Perché i precursori dei macrofagi sono importanti
I macrofagi sono candidati promettenti per l’immunoterapia oncologica perché penetrano naturalmente nei tumori, fagocitano le cellule cancerose e contribuiscono a organizzare le risposte immunitarie. Mentre le terapie con cellule T hanno ottenuto grandi successi contro i tumori del sangue, le terapie basate sui macrofagi potrebbero offrire vantaggi specifici contro i tumori solidi.
Tuttavia, i macrofagi maturi presentano diversi svantaggi come prodotti terapeutici. Sono difficili da coltivare in grandi quantità al di fuori del corpo, complessi da modificare geneticamente e possono danneggiarsi durante il congelamento e la conservazione. Inoltre, tendono ad accumularsi in organi come polmoni e fegato anziché diffondersi ampiamente in tutto il corpo.
Per superare questi ostacoli, la prima autrice, la dottoressa Shi Yue, e i suoi colleghi del laboratorio Ying si sono concentrati sulle GMP, che si trovano in una fase precedente del percorso di sviluppo che produce i macrofagi.
Utilizzando un cocktail chimico accuratamente definito, il team ha impedito alle GMP di maturare in altri tipi di cellule immunitarie ed è riuscito a mantenerle e ad espanderle per lunghi periodi in laboratorio.
Anche dopo una crescita prolungata, le cellule hanno conservato le loro caratteristiche molecolari e cellulari e hanno continuato a generare macrofagi funzionali e altre cellule immunitarie.
I ricercatori del laboratorio del Dott. Ravi Majeti presso l’Università di Stanford hanno riprodotto in modo indipendente il mantenimento a lungo termine e l’ingegneria genetica delle GMP, fornendo ulteriore supporto all’affidabilità della piattaforma e al suo potenziale valore terapeutico.
Majeti, direttore dell’Istituto di biologia delle cellule staminali e medicina rigenerativa presso l’Università di Stanford, ha osservato: “Questo metodo per l’espansione e la modifica delle cellule GMP apre la strada a numerose applicazioni traslazionali, proprio come l’espansione e la modifica delle cellule T. Abbiamo già dimostrato la possibilità di modificare queste cellule per indurre molteplici e potenti funzioni, e c’è ancora molto da esplorare”.
Progettare le GMP per combattere il cancro
Oltre alla loro capacità di crescere a lungo termine in laboratorio, le GMP possono anche essere modificate geneticamente per essere utilizzate come immunoterapie.
In questo studio, i ricercatori hanno dotato le GMP di un recettore chimerico per l’antigene, o CAR, che permette alle cellule di riconoscere uno specifico marcatore presente sulle cellule tumorali. Il team ha inoltre aggiunto un secondo segnale progettato per attivare le cellule immunitarie circostanti, che contribuiscono a stimolare le cellule T che combattono il tumore e a rafforzare le difese naturali dell’organismo.
È importante sottolineare che questo segnale aggiuntivo rimane efficace anche quando le cellule del donatore e del ricevente non sono immunologicamente compatibili. Ciò apre alla possibilità di creare terapie “pronte all’uso”, prodotte in anticipo a partire da cellule del donatore e utilizzabili su molti pazienti, anziché sviluppare un trattamento personalizzato per ogni singolo individuo.
Dopo aver espanso e modificato geneticamente le cellule GMP sia di topo che umane, i ricercatori le hanno testate sui topi. Le cellule si sono insediate con successo nel midollo osseo e in altri tessuti emopoietici, dove hanno generato continuamente macrofagi modificati e ulteriori cellule immunitarie.
Grazie al fatto che i GMP hanno mantenuto un apporto continuo di queste cellule dal midollo osseo, hanno evitato la rapida perdita che ha limitato le terapie con macrofagi maturi, comprese quelle valutate nei recenti studi clinici.
Nei topi affetti da tumori del sangue e tumori solidi, le GMP modificate con CAR hanno rallentato la progressione della malattia. Le GMP che trasportavano sia il CAR che il segnale aggiuntivo di attivazione immunitaria hanno prodotto benefici ancora maggiori.
Potenzialità oltre il cancro
La piattaforma potrebbe avere applicazioni che vanno oltre l’oncologia.
I ricercatori hanno testato l’approccio su topi affetti da malattia granulomatosa cronica, una malattia immunitaria ereditaria. Il trattamento con GMP ha ripristinato la capacità degli animali di combattere le infezioni batteriche, dimostrando il potenziale di questa tecnologia anche per le immunodeficienze.
“Il nostro studio suggerisce che il futuro dell’immunoterapia potrebbe dipendere non solo dalla progettazione di recettori CAR migliori, ma anche dalla scelta della giusta fase di sviluppo della cellula”, ha affermato Ying.
Informazioni sullo studio
L’articolo pubblicato su Cell si intitola “Espansione e ingegneria CAR dei progenitori granulocitari-monocitari per l’immunoterapia cellulare”.
Oltre a Ying, Yue e Majeti, gli altri autori sono: Zheng Guo, Crystal Pan, Xueyuan A. Jing, Tai Nguyen, Jiaqi Tang, Yanpui Chan, Humberto Contreras-Trujillo, Du Jiang, Xue Yan, Hang Xiang, Xugeng Liu, Xiao Wang, Ziyuan Wang, Natalie Shu, Daniel B. McKim, Rong Lu e Chao Zhang della USC; Litao Tao e Celia Bloom della Creighton University; Asiri Ediriwickrema e Sebastian Koschade della Stanford University School of Medicine; e Yingxiao Shi della Harvard Medical School e del Dana-Farber Cancer Institute.
Questo lavoro è stato finanziato dalla Chen Yong Foundation del Zhongmei Group, da un progetto di ricerca sponsorizzato da Myelogene Inc., dalla LK Whittier Foundation, dall’Eli and Edythe Broad Innovation Award, dal Ming Hsieh Institute for Research on Engineering Medicine for Cancer Award, dall’USC SBIR/STTR Planning Award, dallo Xia Research Fund e dal Wu & Jiang Research Fund. Majeti dichiara di aver ricevuto supporto dal Ludwig Institute for Cancer Research, mentre Guo è stato sostenuto dalla California Institute for Regenerative Medicine Predoctoral Training Fellowship.
Divulgazioni
Ying, Yue, Jing, Guo, Majeti, Zhang, Nguyen e Tang sono co-inventori di brevetti relativi a questo studio, depositati dalla USC e concessi in licenza a Myelogene Inc. Ying, Yue, Zhang e Majeti sono co-fondatori di Myelogene Inc. Majeti fa parte dei consigli consultivi di Kodikaz Therapeutic Solutions, Pheast Therapeutics, Prelude Therapeutics, Mubadala Capital, Aculeus Therapeutics, Sequentify, BMS e Bectas Therapeutics. Majeti è anche co-fondatore e azionista di Pheast Therapeutics.
Abstract grafico
Immagine Tradotta in Italiano Credito: TheSolver.it
Materiale fornito dalla Keck School of Medicine della USC . Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza.
Shi Yue, Zheng Guo, Crystal Pan, Xueyuan A. Jing, Litao Tao, Tai Nguyen, Jiaqi Tang, Yanpui Chan, Humberto Contreras-Trujillo, Du Jiang, Xue Yan, Hang Xiang, Xugeng Liu, Celia Bloom, Asiri Ediriwickrema, Sebastian Koschade, Xiao Wang, Ziyuan Wang, Natalie Shu, Yingxiao Shi, Daniel B. McKim, Rong Lu, Ravindra Majeti, Chao Zhang, Qi-Long Ying. Expansion and CAR engineering of granulocyte-monocyte progenitors for cellular immunotherapy. Cell, 2026; DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.043
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