I ricercatori dell’UCLA hanno creato modelli organoidi in miniatura di polmoni, cuori e cervelli umani, basati su cellule staminali, per studiare come gli hantavirus – virus rari ma spesso mortali trasmessi dai roditori – infettano l’organismo. Gli hantavirus sono balzati agli onori della cronaca nazionale all’inizio di quest’anno come causa della morte di Betsy Arakawa, pianista classica e moglie del defunto attore Gene Hackman.
I risultati della ricerca, pubblicati su PLOS Pathogens , mostrano come il virus Andes, l’unico hantavirus noto per trasmettersi da persona a persona, infetti un’ampia gamma di tessuti. I ricercatori hanno anche identificato composti promettenti in grado di bloccare il virus nei test di laboratorio, offrendo speranza per future terapie.
Gli hantavirus rappresentano una preoccupazione per la salute globale sin dagli anni ’50, quando causarono migliaia di casi di febbre emorragica durante la guerra di Corea. Ancora oggi, continuano a provocare focolai sporadici in tutto il mondo, con tassi di mortalità che variano dall’1% al 40%, a seconda del ceppo del virus.
Negli Stati Uniti, il virus Sin Nombre ha causato casi di gravi malattie respiratorie, mentre il virus Hantaan del Vecchio Mondo è noto per causare malattie renali in Asia. Gli scienziati sono particolarmente preoccupati per il virus Andes, presente in Sud America, perché è il primo hantavirus noto per trasmettersi da persona a persona. I recenti decessi in New Mexico e California hanno sottolineato il rischio persistente rappresentato da questi virus.
“Gli hantavirus rappresentano una seria minaccia per la salute pubblica, eppure sappiamo ancora poco su come attaccano il corpo umano”, ha affermato la dottoressa Vaithi Arumugaswami, autrice senior del nuovo studio e membro dell’Eli and Edythe Broad Center for Regenerative Medicine and Stem Cell Research presso l’UCLA. “Creando sistemi di organoidi umani, possiamo finalmente osservare come questi virus si comportano nei tessuti polmonari, cardiaci e cerebrali e iniziare a individuare i modi per fermarli”.
Studiare le infezioni con organoidi
Gli scienziati si affidano a modelli animali, solitamente criceti, per studiare come le infezioni virali si diffondono in interi sistemi di organi. Tuttavia, l’estrema infettività degli hantavirus, unita alla necessità di un livello di biosicurezza 4, rende molto difficile studiarne gli effetti sistemici negli animali. Per ovviare a questo problema, il team guidato dall’UCLA ha utilizzato cellule staminali umane per coltivare organoidi, ovvero mini-organi tridimensionali che imitano la struttura e la funzione dei tessuti umani.
Il team ha esposto questi modelli di organoidi a tre hantavirus, il virus Andes, il virus Hantaan e il virus Sin Nombre, per osservare come ciascuno infettasse i diversi organi. Le differenze sono state sorprendenti.
Il virus Andes ha infettato tutti i tipi di cellule testate: cellule epiteliali ed endoteliali polmonari, cardiomiociti e astrociti, mentre il virus Hantaan ha infettato le cellule del cuore e del cervello in modo più selettivo, e il virus Sin Nombre è rimasto in gran parte confinato alle cellule endoteliali polmonari .
“Questa è la prima prova che il virus Andes può replicarsi efficacemente negli organoidi polmonari umani”, ha affermato Arunachalam Ramaiah, coautore senior del nuovo studio. “Dimostra quanto versatile, e pericoloso, possa essere questo virus.”
I ricercatori hanno inoltre scoperto che il virus Andes altera il metabolismo cellulare in modi allarmanti. Nelle cellule polmonari, il virus ha innescato infiammazione e danni cellulari, bloccando al contempo i processi di metabolizzazione del colesterolo e dei grassi. Negli organoidi cardiaci, il virus ha alterato la struttura cellulare e ha impedito alle cellule cardiache di battere ritmicamente.
“Il virus riprogramma il metabolismo cellulare per favorire la propria sopravvivenza”, ha affermato Arumugaswami, che è anche professore di farmacologia molecolare e medica all’UCLA. “Questa alterazione potrebbe contribuire ai gravi danni polmonari e cardiaci osservati nei pazienti.”
Candidati farmacologici antivirali promettenti
Attualmente non esistono trattamenti approvati o vaccini ampiamente disponibili per gli hantavirus. Per colmare questa lacuna, i ricercatori hanno testato una serie di potenziali farmaci sul loro sistema modello di cellule umane.
Hanno scoperto che l’urolitina B, un composto naturale presente in alcuni frutti e noci, inibisce fortemente l’infezione da virus Andes. Il composto ripristina anche il normale metabolismo nelle cellule infette, lasciando le cellule sane sostanzialmente inalterate. Anche un altro composto, il farmaco antivirale favipiravir, già approvato in Giappone per il trattamento dell’influenza, ha bloccato il virus.
“Due composti, l’urolitina B e il favipiravir, si sono dimostrati molto promettenti nel bloccare il virus Andes”, ha affermato Nikhil Chakravarty, coautore dello studio e studente di medicina presso la California University of Science and Medicine. “Si tratta di una ricerca preliminare, ma ci indica la possibilità di nuove terapie laddove attualmente non ne esistono”.
Sebbene le infezioni da hantavirus rimangano relativamente rare negli Stati Uniti, l’aumento delle temperature e i cambiamenti degli habitat potrebbero accrescere i rischi, poiché i roditori cercano rifugio in aree più popolate dall’uomo.
“Gli effetti del cambiamento climatico potrebbero portare le persone a entrare più frequentemente in contatto con i portatori di hantavirus”, ha affermato Arjit Vijey Jeyachandran, primo autore e programmatore di bioinformatica presso la David Geffen School of Medicine dell’UCLA. “Questo rende ancora più importante capire come si diffondono questi virus e come possiamo fermarli”.
Altri autori includono Joseph Ignatius Irudayam, Swati Dubey, Maria Daskou, Anne Zaiss, Gustavo Garcia Jr., Bindu Konda, Aayushi Shah, Aditi Venkatraman, Baolong Su, Cheng Wang, Qi Cui, Kevin Williams, Sonal Srikanth, Ashok Kumar, Dr. Yanhong Shi. Arjun Deb, Robert Damoiseaux e Barry Stripp.
Gli hantavirus si trasmettono zoonoticamente dai roditori all’uomo per via respiratoria, e attualmente non esistono antivirali approvati né vaccini ampiamente disponibili. La recente scoperta del virus Andes (ANDV), trasmesso tra esseri umani, rende necessaria l’identificazione sistematica del tropismo cellulare, del potenziale infettivo e di agenti terapeutici efficaci. Abbiamo utilizzato cellule endoteliali polmonari umane primarie, diversi tipi di cellule cardiache e cerebrali derivate da cellule staminali pluripotenti e modelli di organoidi polmonari umani per valutare il tropismo dei virus Hantaan del Vecchio Mondo (HTNV) e ANDV e Sin Nombre (SNV) del Nuovo Mondo. L’ANDV ha mostrato un ampio tropismo per tutti i tipi cellulari analizzati. L’SNV ha infettato facilmente le cellule endoteliali polmonari, mentre l’HTNV si è amplificato in modo robusto nelle cellule endoteliali, nei cardiomiociti e negli astrociti. Forniamo inoltre la prima prova di infezione da hantavirus in organoidi polmonari distali umani tridimensionali, che hanno riprodotto efficacemente questi diversi tropismi. L’infezione da ANDV ha promosso a livello trascrizionale il danno cellulare e le risposte infiammatorie, e ha ridotto l’attività metabolica dei lipidi nelle cellule epiteliali polmonari. La valutazione di candidati farmaci selezionati e la farmacotrascrittomica hanno rivelato che il composto a piccola molecola urolitina B, diretto all’ospite, ha inibito l’infezione da ANDV e ripristinato il metabolismo cellulare con modifiche minime nella trascrizione dell’ospite. Data la scarsità di strutture accademiche BSL-4 che consentono Studi in vivo sull’hantavirus, questa ricerca presenta sistemi modello avanzati basati su cellule umane che riproducono fedelmente il tropismo delle cellule ospiti e le risposte all’infezione, fornendo così piattaforme fondamentali per valutare potenziali candidati farmaci antivirali.
Gli hantavirus sono patogeni umani letali che causano febbri emorragiche e sono classificati in gruppi del Vecchio Mondo e del Nuovo Mondo. Sebbene la maggior parte degli hantavirus si trasmetta per via zoonotica, il virus Andes del Nuovo Mondo (ANDV) è unico nella sua capacità di diffondersi tra gli esseri umani. Questa particolare modalità di trasmissione sottolinea la necessità di studiare il suo tropismo cellulare, la sua patogenicità e i suoi potenziali bersagli terapeutici. Pertanto, abbiamo effettuato un confronto a livello di sistema tra il virus Hantaan del Vecchio Mondo (HTNV) e gli hantavirus del Nuovo Mondo, ANDV e Sin Nombre virus (SNV), utilizzando modelli cellulari umani di polmone, cuore e cervello, insieme a profili lipidomici e trascrittomici. Abbiamo osservato che ANDV presenta un ampio tropismo, infettando tutti i tipi cellulari testati, comprese le cellule epiteliali polmonari. HTNV si è replicato nelle cellule endoteliali polmonari, cardiache e cerebrali, mentre la replicazione di SNV è risultata in gran parte limitata alle cellule endoteliali polmonari. In particolare, l’infezione da ANDV ha indotto più marcate alterazioni trascrizionali nell’ospite, promosso danni cellulari e risposte infiammatorie e soppresso le vie metaboliche dei lipidi nelle cellule epiteliali polmonari. Ulteriori test farmacologici e analisi farmacotrascrittomiche hanno identificato efficaci inibitori dell’infezione da ANDV, tra cui l’urolitina B, in grado di ripristinare il metabolismo cellulare con una minima alterazione trascrizionale. Questo studio fornisce un quadro comparativo per la comprensione del tropismo cellulare dell’hantavirus e delle risposte dell’ospite, e mette in evidenza potenziali candidati antivirali per il trattamento di queste gravi infezioni virali.
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