I peptidi, un’alternativa agli antibiotici, potrebbero contrastare la crisi della resistenza antimicrobica.

Promettente alternativa per il trattamento delle infezioni resistenti agli antimicrobici

Un team di ricerca dell’Università dell’Alberta ha ideato una promettente alternativa per il trattamento delle infezioni resistenti agli antimicrobici, un problema sanitario globale di grande attualità. In un articolo recentemente pubblicato su Cell Biomaterials , il team descrive i risultati dei test preclinici relativi al suo trattamento a base di un peptide di origine umana, denominato D-GK17. Il peptide è stabile e non tossico per l’uomo ed è sintetizzato per attaccare le superfici delle cellule batteriche o fungine che formano i biofilm, una matrice appiccicosa spesso impenetrabile ai trattamenti antibiotici.

“La resistenza antimicrobica è la più grande pandemia che minaccia l’umanità, quindi abbiamo davvero bisogno di valide alternative agli antibiotici, alle quali i batteri non possano sviluppare resistenza”, afferma il ricercatore principale, il dottor Prasanna Neelakantan, professore associato presso la Mike Petryk School of Dentistry e titolare della cattedra di ricerca sulla salute orale dell’Alberta Dental Association & College, che ha svolto lo studio in collaborazione con ricercatori dell’Università di Hong Kong e dell’Università della Pennsylvania.

“Il nostro peptide ha distrutto i biofilm batterici, responsabili fino al 75% delle infezioni potenzialmente letali”, spiega Neelakantan. “Abbiamo utilizzato modelli di infezione cutanea per dimostrare come la nostra alternativa agli antibiotici non solo protegga dalle devastanti infezioni batteriche, ma riduca anche l’infiammazione e favorisca la guarigione delle ferite.”

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, si stima che la resistenza antimicrobica abbia causato direttamente 1,27 milioni di decessi e abbia contribuito a 4,95 milioni di decessi nel 2019.

Il trattamento sviluppato dal team si basa su un peptide di difesa dell’organismo prodotto dall’organismo umano, che fornisce una protezione rapida e ad ampio spettro contro batteri, virus e funghi. La maggior parte di questi peptidi è tossica alle alte concentrazioni necessarie per eradicare i biofilm e, soprattutto, è instabile nei fluidi corporei, il che ha reso difficile sfruttarne il potenziale terapeutico.

Il team ha scoperto casualmente una piccola subunità del peptide umano LL-37, nota come GK17, che risulta stabile e non tossica, e ha pubblicato i risultati della ricerca tre anni fa.

“Si è dimostrato efficace nell’eliminare batteri e funghi. Si è dimostrato efficace nel prevenire lo sviluppo di resistenza. Ma un aspetto che non ha soddisfatto è stato quello di poter eradicare i biofilm, il che sarebbe stato fondamentale. Quindi, abbiamo creato una versione speculare del nostro peptide, nella speranza che potesse disgregare i biofilm”, afferma Neelakantan.

Lo hanno testato contro i biofilm creati dal cosiddetto gruppo ESKAPE, che comprende alcuni dei patogeni più pericolosi al mondo, e ha funzionato.

“Quasi nessun antibiotico è efficace contro i biofilm di questi organismi, quindi ci siamo chiesti se il nostro GK17 inverso, ovvero il Dextro-GK17, potesse uccidere questi batteri ed eliminare anche i biofilm e, cosa molto entusiasmante, ci è riuscito, sia con l’applicazione topica che tramite iniezione nel corpo”, afferma.

Neelakantan spiega che il peptide agisce attaccando le membrane delle cellule patogene, creando dei pori che causano la morte delle cellule stesse. È particolarmente soddisfatto del fatto che il peptide sia efficace contro i funghi.

“Mentre diversi laboratori nel mondo si concentrano su batteri e virus, il nostro gruppo si dedica in particolare ai funghi perché questi rappresentano la principale causa di malattie e decessi nelle persone immunocompromesse. Ciò include pazienti affetti da cancro, AIDS o in terapia steroidea, così come pazienti molto giovani e molto anziani”, afferma Neelakantan.

“È allarmante constatare che disponiamo solo di quattro tipi di farmaci antifungini, e i funghi sono già resistenti a tutte e quattro le categorie.”

Il team sta depositando un brevetto presso l’Università dell’Arizona per l’utilizzo del peptide contro batteri e funghi e sta lavorando allo sviluppo di meccanismi di somministrazione, tra cui un gel per il trattamento delle infezioni cutanee e una benda da applicare all’interno della bocca per curare le ulcere causate dal cancro.

In collaborazione con il dottor Ted Allison, professore presso la Facoltà di Scienze, Neelakantan ha ricevuto finanziamenti per testare il peptide come trattamento per la sepsi nei neonati.

Neelakantan afferma che il team non vede l’ora di iniziare le sperimentazioni cliniche sull’uomo. “Come accademici, facciamo ricerca per passione, ma l’obiettivo finale è che i risultati possano essere utili ai pazienti.”

Punti salienti

•Il peptide inverso derivato dall’ospite dimostra stabilità proteolitica

•D multiresistenti ai farmaci . di A. baumannii -GK17 interrompe i biofilm

•Il peptide modula l’infiammazione attraverso la neutralizzazione dell’LPS e la soppressione dell’NF-κB.

•D -GK17 riduce il carico infettivo in vivo senza effetti avversi

Riepilogo

multiresistente ai farmaci La crescente diffusione globale di Acinetobacter baumannii sottolinea l’urgente necessità di terapie innovative. Sebbene i peptidi si siano affermati come promettenti molecole antimicrobiche, la loro applicazione clinica è limitata dalla rapida degradazione. In questo studio, presentiamo D -GK17, un derivato D -enantiomerico della catelicidina umana LL-37, ingegnerizzato per resistere alla proteolisi. Questo studio fornisce la prima validazione preclinica completa di un peptide derivato da LL-37 inverso, dimostrando che D -GK17 presenta potenti effetti antimicrobici ad ampio spettro, antibiofilm e immunomodulatori, mantenendo al contempo la stabilità in siero e in ambienti di ferita, con una bassa propensione allo sviluppo di resistenza. Inoltre, supera gli antibiotici convenzionali e il suo analogo L -amminoacido nella disgregazione dei biofilm già formati, nel collasso della loro architettura e nell’uccisione delle cellule incapsulate nel biofilm. Dal punto di vista meccanicistico, D -GK17 depolarizza la membrana citoplasmatica, neutralizza i lipopolisaccaridi e sopprime l’infiammazione mediata da NF-κB. Nei modelli di infezione murina, D -GK17 riduce significativamente la carica batterica per periodi prolungati senza tossicità. Questo peptide inverso di origine umana costituisce una piattaforma terapeutica multimodale, offrendo una promettente via per la traslazione clinica nella lotta contro la resistenza antimicrobica.

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