Le cellule tumorali hanno una straordinaria capacità di sopravvivere ai trattamenti che danneggiano il loro DNA. Una delle ragioni è che si affidano a sofisticati sistemi di riparazione in grado di correggere i danni genetici che altrimenti le ucciderebbero. Tra i sistemi più importanti vi è la ricombinazione omologa, un processo di riparazione del DNA estremamente preciso che dipende da proteine come RAD51 e CHK1.
Le terapie antitumorali note come inibitori di PARP sono state progettate per sfruttare le debolezze nei meccanismi di riparazione del DNA. Sebbene questi farmaci si siano dimostrati efficaci contro alcuni tumori, molti di essi finiscono per adattarsi. Ripristinando le proprie capacità di riparazione del DNA, diventano resistenti al trattamento e continuano a crescere.
Ora, i ricercatori guidati dal direttore Kyungjae Myung del Centro per l’Integrità Genomica presso l’Istituto di Scienze di Base (IBS), in collaborazione con Joo-Yong Lee dell’Università di Chungnam, hanno individuato un potenziale modo per superare questa resistenza. Invece di prendere di mira le mutazioni genetiche, il team ha trovato un metodo per destabilizzare il meccanismo che le cellule tumorali utilizzano per riparare il DNA.
Prendere di mira le proteine di riparazione del DNA.
Le proteine di riparazione del DNA all’interno delle cellule vengono costantemente prodotte e rimosse per mantenere un sano equilibrio. I ricercatori hanno scoperto che l’alterazione di questo equilibrio può rendere le cellule tumorali incapaci di far fronte ai danni al DNA.
Utilizzando un sistema di screening cellulare progettato per identificare i regolatori delle risposte allo stress replicativo, il team ha identificato una piccola molecola chiamata UNI418. Quando le cellule tumorali sono state esposte a UNI418, i livelli di proteine cruciali per la riparazione del DNA, tra cui RAD51 e CHK1, sono diminuiti significativamente. Senza una quantità sufficiente di queste proteine, le cellule hanno avuto difficoltà a riparare il DNA danneggiato.
Per capire il perché di questo fenomeno, i ricercatori hanno studiato come venivano regolate le proteine. I loro esperimenti hanno rivelato che UNI418 attiva una via di smaltimento delle proteine chiamata complesso ubiquitina ligasi Cul4A. Questo sistema contrassegna specifiche proteine per la distruzione, smantellando di fatto componenti chiave della rete di riparazione del DNA.
Il professor Joo-Yong Lee, coautore dello studio, ha dichiarato: “Abbiamo identificato un meccanismo in cui le principali proteine coinvolte nella riparazione del DNA vengono attivamente degradate all’interno della cellula. Questo offre un nuovo modo per regolare la ricombinazione omologa, al di là delle mutazioni genetiche”.
Come UNI418 innesca la distruzione delle proteine
Il team ha quindi esaminato come UNI418 attiva questa via di degradazione. Hanno scoperto che la molecola interferisce con un processo di segnalazione coinvolto nel metabolismo dell’inositolo fosfato, portando a livelli più bassi di una molecola nota come IP6.
In circostanze normali, l’IP6 contribuisce a tenere sotto controllo l’attività della Cul4A. Quando i livelli di IP6 diminuiscono, questo freno viene meno, consentendo al meccanismo di degradazione di diventare più attivo.
Una volta attivata, Cul4A collabora con una proteina adattatrice chiamata WDR5 per indirizzare alla distruzione le proteine di riparazione del DNA come RAD51. Con la scomparsa di queste proteine, la ricombinazione omologa viene di fatto bloccata.
Il risultato è una condizione che assomiglia a una carenza nella riparazione del DNA, anche in cellule tumorali che in precedenza avevano recuperato le loro capacità di riparazione. Questa scoperta potrebbe essere particolarmente importante per superare la resistenza agli inibitori di PARP, che rimane un ostacolo importante nel trattamento del cancro.
Ripristino della sensibilità ai farmaci antitumorali
I ricercatori hanno verificato se disabilitare la riparazione del DNA in questo modo potesse migliorare l’efficacia delle terapie esistenti. In diversi studi su cellule, UNI418 ha reso le cellule tumorali molto più sensibili agli inibitori di PARP.
L’effetto è stato particolarmente evidente nelle cellule tumorali che avevano già sviluppato resistenza al trattamento con inibitori di PARP. In questi casi, UNI418 ha ripristinato la responsività delle cellule ai farmaci.
Il coautore corrispondente, il direttore Kyungjae Myung, ha aggiunto: “Indebolendo il sistema di riparazione del DNA, possiamo risensibilizzare i tumori che sono diventati resistenti alle terapie esistenti. Ciò suggerisce una nuova strategia per ampliare l’efficacia degli inibitori di PARP“.
Il team ha inoltre valutato l’approccio su modelli animali. Negli esperimenti su xenotrapianti tumorali, UNI418 ha rallentato la crescita del tumore, soprattutto se utilizzato in combinazione con l’inibitore di PARP Olaparib. In particolare, i benefici sono stati osservati anche in modelli progettati per simulare tumori resistenti ai trattamenti.
Questi risultati suggeriscono che le cellule tumorali rimangono fortemente dipendenti dai meccanismi di riparazione del DNA, anche dopo aver sviluppato resistenza alla terapia. L’alterazione della stabilità delle proteine di riparazione sembra esporre una vulnerabilità su cui i tumori continuano a fare affidamento.
Un nuovo collegamento tra metabolismo e stabilità del genoma
Al di là delle sue potenziali applicazioni terapeutiche, la ricerca ha rivelato un’inaspettata connessione tra metabolismo cellulare e riparazione del DNA.
Dimostrando che la segnalazione mediata da IP6 influenza il percorso di degradazione della proteina Cul4A, lo studio rivela un meccanismo finora sconosciuto coinvolto nel mantenimento della stabilità del genoma. I risultati suggeriscono che i processi metabolici possono influenzare direttamente l’efficacia con cui le cellule riparano il DNA.
Il coautore corrispondente, il direttore Kyungjae Myung, ha commentato: “Questo studio dimostra che il controllo della stabilità delle proteine di riparazione del DNA può avere un impatto diretto sulla sopravvivenza delle cellule tumorali. Inoltre, evidenzia una nuova direzione terapeutica per superare la resistenza ai farmaci.”
Sebbene UNI418 richieda ulteriori sviluppi e test, il meccanismo sottostante offre un nuovo e promettente quadro di riferimento per future terapie di combinazione. Lo studio suggerisce che i tumori resistenti potrebbero essere resi nuovamente vulnerabili, non modificandone i geni, ma smantellando i sistemi di riparazione che ne favoriscono la sopravvivenza.
Lo studio è stato pubblicato su Nature Communications .
Astratto
La ricombinazione omologa (HR) è cruciale per il mantenimento dell’integrità genomica ed è strettamente regolata, tuttavia il ruolo della degradazione ubiquitina-dipendente nelle proteine HR rimane poco compreso. Attraverso uno screening ad alto rendimento di composti che modulano la risposta allo stress della replicazione del DNA, abbiamo identificato ML367 e il suo derivato, UNI418. La profilazione chinasica e analisi molecolari dettagliate rivelano che UNI418 inibisce PIKfyve e PIP5K1C, riducendo i livelli di inositolo esafosfato (IP6 ) e innescando la degradazione Cul4A-dipendente di RAD51, CtIP e CHK1. Ulteriori analisi identificano WDR5 come una proteina DCAF che facilita la proteolisi mediata da Cul4A di RAD51 e CHK1. Funzionalmente, UNI418 sopprime l’HR, aumenta la sensibilità del tumore agli inibitori di PARP (PARPi) e risensibilizzazione le cellule tumorali resistenti ai PARPi sia in modelli di xenotrapianto in vitro che in vivo. Questi risultati rivelano una via di proteolisi dipendente da Cul4A-WDR5 che regola la stabilità della proteina HR tramite la segnalazione del fosfatidilinositolo. Questo meccanismo offre una promettente strategia terapeutica per superare la resistenza agli inibitori di PARP e migliorare le strategie di trattamento combinato del cancro.
Materiale fornito dall’Istituto per le Scienze di Base . Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza.
Seon-gyeong Lee, Yuri Seo, Seula Jeong, Yuheon Chung, Sukyeong Kong, Minyoung Kim, Joon Ho Rhlee, Sihyeon Um, Bijoy P. Mathew, Saikat Maiti, Malleswara Rao Kuram, Mohamed Ahmed Abozeid, Areum Park, Ji-Na Yoo, Keon Woo Khim, Kyuwon Son, Enkhzul Amarsanaa, Kyunghan Kim, Sehoon Hong, Jiyeon Choi, In Bae Park, Eun A. Lee, Ji Hwan Jeon, Jun Hong Park, Joo Seok Han, Chan Young Park, Seyun Kim, Jang Hyun Choi, Sung You Hong, Min-Duk Seo, Hyuk Lee, Joo-Yong Lee, Kyungjae Myung. Mirare alla segnalazione IP6 per destabilizzare le proteine di ricombinazione omologa e superare la resistenza agli inibitori di PARP . Comunicazioni sulla natura , 2026; 17 (1) DOI: 10.1038/s41467-026-71421-z
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