Il raffreddamento simile all’ibernazione dopo un ictus potrebbe ridurre i danni cerebrali.

Il nostro corpo predilige l’omeostasi, uno stato in perfetto equilibrio tra temperatura, pH e fluidi. Non appena la temperatura corporea scende al di sotto dei 35 °C (95 °F) e vi rimane a lungo, il cuore, il sistema nervoso e altri organi iniziano a funzionare male, rendendo l’ipotermia estremamente pericolosa se non trattata tempestivamente. Si tratta di un’emergenza medica che può portare alla perdita di coscienza o alla morte.

I ricercatori hanno ora trovato un modo per trasformare questa emergenza in uno strumento per proteggere il corpo dagli effetti devastanti di un’altra emergenza sanitaria: l’ictus. Uno studio recente ha indagato se farmaci come la clorpromazina e la prometazina (C+P) possano essere utilizzati per imitare gli effetti di raffreddamento dell’ipotermia e proteggere il cervello dalle conseguenze dell’ictus.

Il trattamento con C+P ha ridotto il danno cerebrale e migliorato la funzione neurologica in un modello murino di ictus. Nelle scimmie rhesus, i farmaci hanno abbassato la temperatura corporea, sopprimendo il metabolismo e proteggendo il cervello dai danni correlati all’ictus.

I ricercatori sono quindi passati a una piccola sperimentazione clinica di Fase I con 32 pazienti colpiti da ictus. Il trattamento si è dimostrato sicuro a una dose di 100 mg e ha abbassato con successo la temperatura corporea rallentando al contempo il consumo di energia dell’organismo, un effetto che, secondo i ricercatori, contribuisce a proteggere il cervello dopo un ictus.

I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Science Translational Medicine .

Alla ricerca di soluzioni per la protezione del cervello

L’ictus ischemico acuto (AIS) è una delle principali cause di morte e disabilità a lungo termine in tutto il mondo. Può avere effetti duraturi sia sul corpo che sulla mente. I sopravvissuti possono avere difficoltà a parlare, muoversi, ricordare o svolgere le attività quotidiane, spesso necessitando di mesi di riabilitazione per recuperare le capacità perdute e ripristinare la qualità della vita.

Attualmente, i medici trattano gli ictus con farmaci o interventi chirurgici per rimuovere i coaguli di sangue e ripristinare il flusso sanguigno. Tuttavia, anche quando il flusso sanguigno viene ripristinato, il cervello spesso continua a subire danni a causa della lesione iniziale.

In questo studio, i ricercatori hanno voluto esplorare un metodo alternativo ed efficace per proteggere il cervello immediatamente dopo un ictus. I ricercatori hanno adottato un approccio in tre fasi per verificare se una combinazione di farmaci chiamata C+P potesse indurre nel cervello uno stato protettivo, simile all’ibernazione, in seguito a un ictus.

Cosa è successo nei topi

Hanno inizialmente testato il trattamento sui topi, creando un blocco temporaneo in un’arteria cerebrale per simulare un ictus prima di somministrare i farmaci. Per comprendere come il trattamento agisse in diverse condizioni, i topi sono stati alloggiati in ambienti freddi, normali o caldi.

I ricercatori hanno quindi misurato il consumo di ossigeno per valutare la quantità di energia utilizzata dall’organismo e hanno impiegato sofisticate tecniche di scansione cerebrale per monitorare i cambiamenti chimici legati alla salute del cervello. I farmaci hanno abbassato con successo la temperatura corporea dei topi e rallentato il loro metabolismo.

A differenza dei metodi di raffreddamento tradizionali, come il ghiaccio, che inducono i topi ad accovacciarsi e tremare, il trattamento C+P ha abbassato la temperatura corporea senza provocare tremori. Nei topi colpiti da ictus, il trattamento ha ridotto l’estensione della lesione cerebrale e migliorato il recupero neurologico.

Risultati applicati ai primati

In seguito, il trattamento è stato testato su macachi rhesus. Dopo aver indotto condizioni simili a quelle di un ictus, i ricercatori hanno somministrato C+P per via endovenosa.

Il trattamento ha abbassato in modo sicuro la temperatura corporea centrale delle scimmie a circa 33-34 °C (91,4-93,2 °F) e ha spostato il metabolismo dal glucosio ai grassi e ai chetoni ; un cambiamento simile è stato osservato anche nei topi. Le scimmie trattate con C+P dopo un ictus hanno sviluppato lesioni cerebrali significativamente più piccole rispetto a quelle che non hanno ricevuto il trattamento.

Segnali precoci nei pazienti

Il team ha quindi verificato la sicurezza del trattamento per gli esseri umani conducendo un piccolo studio su 32 pazienti colpiti da ictus, ai quali è stato somministrato in modo casuale il farmaco o un placebo. I pazienti trattati con il farmaco hanno ricevuto una delle quattro dosi previste: 10, 20, 50 o 100 mg, mentre la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca e altri parametri vitali sono stati attentamente monitorati. Sono stati seguiti per 90 giorni per verificare l’eventuale insorgenza di complicazioni a lungo termine.

Hanno scoperto che il trattamento era sicuro e ben tollerato, senza cali pericolosi della pressione sanguigna o complicazioni respiratorie. Mentre le dosi più basse non hanno prodotto differenze significative, la dose da 100 mg ha indotto con successo un lieve calo della temperatura e rallentato il metabolismo. Tutti i pazienti che hanno ricevuto la dose più alta hanno mostrato una buona ripresa dopo 90 giorni.

I ricercatori ritengono che i risultati mostrino un potenziale promettente per la trasposizione del trattamento C+P nella pratica clinica e affermano che ora sono necessari studi più ampi per valutarne ulteriormente la sicurezza e l’efficacia.

Riassunto dell’editore

L’ipotermia indotta da farmaci può proteggere il cervello del topo dal danno ipossico, ma la sua efficacia in modelli animali di maggiori dimensioni e la sua sicurezza per l’uomo rimangono ancora poco studiate. In questo studio, Xu et al. dimostrano che la clorpromazina combinata con la prometazina (C+P) ha indotto ipotermia e ha avuto effetti terapeutici in un modello murino e in un modello di primate non umano di ictus ischemico. In uno studio di fase 1 con aumento progressivo della dose, gli autori dimostrano che tutte le dosi di C+P utilizzate sono state ben tollerate e che la dose più alta ha soppresso i marcatori proteomici plasmatici del metabolismo aerobico sistemico. Questi risultati supportano ulteriori studi clinici per testare l’efficacia terapeutica di C+P. —Daniela Neuhofer

Abstract

L’ipotermia e l’ipometabolismo sono importanti per la sopravvivenza degli animali in letargo in condizioni ambientali avverse. L’induzione di uno stato ipotermico e ipometabolico è considerata una possibile strategia terapeutica per patologie gravi, come l’ictus ischemico. Tuttavia, i metodi non invasivi e sicuri per ottenere uno stato ipotermico e ipometabolico di lunga durata rimangono limitati. In questo studio, presentiamo dati provenienti da studi preclinici e clinici per valutare la fattibilità e la sicurezza dell’ipotermia indotta farmacologicamente mediante la somministrazione di clorpromazina e prometazina (C+P). Nei topi, il trattamento con C+P ha indotto ipotermia e soppresso il metabolismo del glucosio nel cervello. Il trattamento con C+P ha ridotto il volume dell’infarto e migliorato il deficit neurologico in un modello murino di occlusione dell’arteria cerebrale media indotta da sutura. Inoltre, il trattamento con C+P ha ridotto la temperatura corporea, soppresso il metabolismo ed esercitato effetti neuroprotettivi in ​​un modello di ictus su macachi rhesus. In uno studio clinico di fase 1 in doppio cieco (NCT06663631), sono stati arruolati 32 pazienti con diagnosi di ictus ischemico acuto, trattati con placebo o con dosi crescenti di C+P: 10, 20, 50 o 100 milligrammi. Tutte le dosi si sono dimostrate sicure e ben tollerate. Solo la dose di 100 milligrammi di C+P ha determinato una modesta e transitoria riduzione della temperatura corporea. La profilazione proteomica del plasma ha rivelato una down-regulation dei marcatori associati alla respirazione aerobica e al metabolismo del glucosio. Questi risultati evidenziano il potenziale traslazionale del trattamento con C+P e giustificano uno studio più ampio per approfondire la sicurezza e l’efficacia di C+P.

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