Indizi genetici su come un processo di guarigione alterato nelle cellule dello stomaco aumenti il ​​rischio di cancro.

Poche parti del corpo sono sottoposte a stress quotidiano e a un rischio di danni maggiore dello stomaco, che deve gestire tutto ciò che ingeriamo.

Oltre a questa costante pressione, lo stomaco produce anche acido che può danneggiare le sue mucose e aumentare il rischio di ulcere.

Per far fronte a questa esigenza, la mucosa gastrica presenta tassi di rigenerazione straordinariamente elevati, sostituendo continuamente le cellule e riparando i danni man mano che si verificano. Questo ciclo, pur essendo essenziale, attiva meccanismi legati allo sviluppo dei tumori: il cancro gastrico è infatti una delle malattie più comuni e letali al mondo.

“Il cancro può svilupparsi a causa di una rigenerazione anomala, quindi è fondamentale che il corpo interrompa correttamente il processo e ripristini l’identità e la funzione delle cellule nello stomaco”, afferma Tae-Hee Kim, ricercatrice senior del programma di Biologia dello Sviluppo, delle Cellule Staminali e del Cancro presso l’Hospital for Sick Children (SickKids).

“Tuttavia, i meccanismi che regolano la rigenerazione dei tessuti sono rimasti a lungo poco chiari, quindi abbiamo deciso di concentrarci su questo enigma nell’ambiente gastrico, convinti che possa essere fondamentale per la prevenzione del cancro.”

Risultati sorprendenti portano a una nuova comprensione

I membri del Kim Lab hanno utilizzato la tecnologia multioma 10x a singola cellula, disponibile presso il Centre for Applied Genomics, per studiare cosa accade all’interno delle cellule dello stomaco durante la guarigione e la ripresa. Insieme al Rhee Lab dell’Università di Toronto, hanno analizzato l’interazione tra espressione genica e regolazione del DNA all’interno della stessa cellula dello stomaco durante diverse fasi di rigenerazione e recupero.

Dopo aver osservato risultati inaspettati, il team ha scoperto i processi biologici che regolano l’espressione genica (quali geni specifici vengono attivati ​​o disattivati) nella rigenerazione gastrica, nella guarigione e nel cancro. Il loro studio, pubblicato su Developmental Cell , evidenzia come determinate condizioni e risposte nello stomaco lo rendano vulnerabile al cancro.

Innanzitutto, il team ha identificato che il complesso di rimodellamento della cromatina BRG1/BRM-Associated Factor (BAF) è attivo durante la fase di recupero. All’interno del complesso BAF, hanno eliminato Arid1a, che è tra i geni più alterati nel cancro gastrico, ma il cui ruolo nella rigenerazione e nel recupero è sconosciuto.

“Ci aspettavamo di vedere la formazione di tumori, ma non è stato così”, afferma Adrian Loe, primo autore e ricercatore post-dottorato presso il laboratorio Kim. “Invece, l’eliminazione di Arid1a dopo una lesione alle cellule dello stomaco le ha lasciate in uno stato di rigenerazione persistente, incapaci di recuperare.”

Questo suggerisce che Arid1a svolga un ruolo cruciale nella rigenerazione cellulare nello stomaco. Dopo settimane in cui queste cellule sono rimaste in questo stato rigenerativo non ancora completamente risolto (ma privo di cancro), i ricercatori hanno rimosso Trp53, il gene più comunemente associato al cancro. Fare ciò in un ambiente caratterizzato dalla perdita di Arid1a è stato sufficiente a innescare il cancro e a causarne la diffusione.

Sottolineare l’importanza di comprendere il recupero cellulare

Questi nuovi risultati suggeriscono che le varianti genetiche legate al cancro non agiscono autonomamente, ma dipendono da ciò che accade nell’ambiente circostante. Lo studio dimostra che, mentre il processo di rigenerazione e guarigione può aumentare il rischio di cancro allo stomaco, una guarigione incompleta incrementa ulteriormente tale rischio.

“La medicina rigenerativa è un campo di ricerca dinamico e in rapida evoluzione, ma non dobbiamo perdere di vista la necessità di comprendere meglio anche come controllare la rigenerazione”, afferma Kim. “Questo perché, come ha dimostrato il nostro studio, essa predispone allo sviluppo del cancro. Man mano che il campo della medicina rigenerativa progredisce, dobbiamo concentrarci anche sullo studio delle condizioni che riportano le cellule a uno stato sano ed equilibrato.”

Punti salienti

•Il recupero gastrico dopo una lesione comporta la riapertura della cromatina

•ARID1A è necessario per la rigenerazione del tessuto gastrico.

ARID1A recluta fattori di trascrizione specifici del lignaggio per attivare i geni di recupero

•Un recupero compromesso aumenta la vulnerabilità al cancro.

Riepilogo

Costantemente esposto a sollecitazioni ambientali, lo stomaco è soggetto a cicli altamente reversibili di rigenerazione e recupero. Sebbene sia noto che un’attivazione anomala della rigenerazione sia associata al cancro, i meccanismi alla base del ripristino tissutale rimangono poco chiari. La nostra analisi dell’espressione genica e della cromatina a singola cellula ha definito le dinamiche dello stato cellulare durante la rigenerazione e il recupero, identificando il complesso di rimodellamento della cromatina Brahma-related gene 1 (BRG1)/BRM-associated factor (BAF) durante il recupero. Sorprendentemente, la delezione del dominio di interazione ricco di AT 1A ( Arid1a ), una subunità del complesso BAF e il secondo gene più frequentemente mutato nel cancro gastrico, ha compromesso il recupero in diversi modelli murini di lesione, determinando uno stato rigenerativo persistente. Analisi integrative che combinano il multioma a singola cellula e il sequenziamento dell’immunoprecipitazione della cromatina (ChIP-seq) hanno dimostrato che il complesso BAF recluta fattori di trascrizione specifici del lignaggio, come MIST1 e il recettore gamma correlato agli estrogeni (ERRγ), per regolare gli enhancer dei geni coinvolti nel recupero. In particolare, la cancellazione di Il Trp53 nello stato rigenerativo non risolto causato dalla perdita di Arid1a è sufficiente a guidare lo sviluppo e l’invasione del cancro, rivelando i meccanismi epigenetici che collegano la rigenerazione gastrica, la guarigione e il cancro.

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