Intervenire sui nervi sensoriali dopo lesioni alla cartilagine di accrescimento potrebbe favorire la guarigione.

Nel gennaio di quest’anno, un team di ricercatori della Johns Hopkins Medicine, guidato dal patologo Aaron W. James, MD, Ph.D., ha scoperto che i neuroni sensoriali nel tessuto scheletrico percepiscono costantemente l’ambiente circostante e reagiscono rapidamente alle lesioni. In una nuova ricerca pubblicata su Science Translational Medicine , descrivono come questa risposta influenzi profondamente le placche di crescita, la cartilagine morbida all’estremità delle ossa nei bambini che supporta la normale crescita e lo sviluppo, e come queste rispondano a trattamenti mirati nei topi.

In seguito a una lesione della cartilagine di accrescimento, una rapida invasione di fibre nervose e vasi sanguigni innesca la formazione di una “barra ossea” indesiderata, una struttura rigida simile all’osso che può ostacolare la guarigione e portare a una crescita ossea stentata o alterata. La nuova ricerca dimostra che l’inibizione dei neuroni sensoriali TrkA+ con bupivacaina a lunga durata d’azione, un anestetico neurotossico approvato dalla FDA, ha ridotto questa crescita anomala fino al 60%.

“Questi risultati suggeriscono che il sistema nervoso somatosensoriale non si limita a percepire il dolore dopo una lesione della cartilagine di accrescimento, ma risponde attivamente per orchestrare un processo di guarigione”, afferma James, ricercatore principale del James Laboratory. “Questo studio preliminare ci avvicinerà alla possibilità di verificare se un intervento terapeutico mirato a questi neuroni possa apportare benefici clinici ai pazienti.”

Segnali alla base di una riparazione anomala

Fino al 30% delle lesioni scheletriche infantili interessa le cartilagini di accrescimento. Cadute gravi, incidenti stradali e infortuni sportivi sono le cause principali. Fortunatamente, la maggior parte dei bambini guarisce. Tuttavia, in alcuni casi, una lesione alle cartilagini di accrescimento può portare a deformità permanenti, come ad esempio una gamba più lunga dell’altra, e richiedere un intervento chirurgico.

Le ricerche in corso su questa patologia sono dedicate alla comprensione dei segnali molecolari trasmessi tra nervi e cellule scheletriche. In questo contesto, i ricercatori del James Laboratory hanno scoperto che i neuroni sensoriali inviano segnali per innescare questa crescita ossea anomala tramite la segnalazione della pleiotrofina (PTN).

Per studiare gli effetti dell’inibizione di questa via, i ricercatori hanno somministrato bupivacaina a lunga durata d’azione, un bloccante nervoso, a topi con fratture ossee e hanno confrontato questa risposta con quella di un gruppo di controllo non trattato. L’anestetico è stato somministrato due volte a settimana e i ricercatori hanno valutato i risultati dopo una e sei settimane.

L’attività genica cambia con il blocco nervoso

Attraverso diverse analisi, i ricercatori hanno scoperto che l’inibizione dei neuroni sensoriali TrkA+ con un bloccante nervoso riduceva la crescita ossea improvvisa nella cartilagine fino al 60% nei topi con fratture ossee dopo sei settimane, rispetto ai gruppi di controllo. Hanno inoltre osservato meccanismi analoghi in campioni di tessuto umano ottenuti da persone sottoposte a intervento chirurgico per lesioni della cartilagine di accrescimento.

Attraverso ulteriori indagini sui topi, comprese valutazioni dei meccanismi sottostanti mediante analisi di sequenziamento dell’RNA a singola cellula, i ricercatori hanno osservato più di 300 geni che risultavano sovraregolati o sottoregolati in risposta ai cambiamenti nervosi, implicando la via PTN, precedentemente non studiata, nelle interazioni nervo-osso. Nel complesso, hanno scoperto che il bloccante nervoso contribuiva a prevenire o ridurre l’espressione dei geni che inducono il corpo a rigenerare o costruire nervi, vasi sanguigni e ossa.

“Sempre più spesso, il nostro gruppo e altri hanno suggerito, attraverso l’uso di modelli sperimentali e correlazioni cliniche, che i nervi sensoriali svolgono un ruolo preponderante nella regolazione della patobiologia scheletrica“, afferma James. “La nostra speranza è di identificare i meccanismi alla base di queste interazioni, ad esempio nella cartilagine di accrescimento, e di sfruttare terapie mirate per migliorare sia la gestione del dolore sia la prevenzione di una riparazione anomala della cartilagine di accrescimento.”

Domande che vanno oltre il trauma ortopedico

James e i ricercatori aggiungono che lo studio fornisce anche nuove direzioni per la ricerca. Ad esempio, la cartilagine della piastra di crescita (allo stato basale) è priva di fibre nervose e vasi sanguigni. I meccanismi alla base di questa struttura, incluso il modo in cui la piastra di crescita respinge i neuroni, sono poco studiati. Inoltre, la maggior parte delle patologie scheletriche sono dolorose.

Sebbene questo studio si concentri sui traumi ortopedici, anche le comuni patologie infettive e neoplastiche dello scheletro sono precedute da dolore osseo. La ricerca futura potrebbe concentrarsi anche sulla comprensione di come queste patologie possano essere regolate a monte dal sistema nervoso sensoriale.

Riassunto dell’editore
Un trauma alla cartilagine di accrescimento ossea, o fisi, può portare alla formazione di “barre ossee” che ostacolano la normale crescita scheletrica. Li et al. hanno scoperto che i nervi somatosensoriali germogliano nella fisi danneggiata in modo dipendente dal fattore di crescita nervoso TrkA e che il blocco di questa innervazione attenua la formazione patologica di barre ossee. Studi trascrittomici e preclinici di guadagno e perdita di funzione supportano un meccanismo in cui la pleiotrofina derivata dai nervi promuove l’osteogenesi patologica. Il trattamento di un modello murino di lesione della fisi con l’anestetico a lunga durata d’azione approvato dalla FDA, la bupivacaina, ha ridotto la crescita anomala di nervi e ossa, suggerendo che questa strategia potrebbe essere ulteriormente testata per ridurre il dolore e preservare la crescita dopo una lesione della fisi. —Molly Ogle

Abstract

I neuroni somatosensoriali rilevano un repertorio diversificato di stimoli, anche nei tessuti scheletrici, dove vengono trasmesse sensazioni di dolore, pressione e posizione. I traumi alla fisi spesso portano alla formazione patologica di “barre ossee”, che impediscono la normale crescita dello scheletro. Il ruolo dei nervi somatosensoriali nel rilevare e, di conseguenza, regolare le lesioni della fisi è sconosciuto. In questo studio, abbiamo osservato una notevole crescita di nervi sensoriali all’interno della fisi lesionata in tessuti di topo e umani, corrispondente a domini di espressione del fattore di crescita nervoso (NGF). Due metodi indipendenti per inibire la segnalazione della tirosina chinasi del recettore della tropomiosina A (TrkA) hanno ridotto la germinazione nervosa e attenuato la formazione patologica di barre ossee, mentre, al contrario, le colture di organi trattate con terreno di coltura condizionato da neuroni sensoriali hanno mostrato effetti opposti. Il tracciamento retrogrado dei nervi somatosensoriali e il sequenziamento dell’RNA a singola cellula (scRNA-seq) hanno identificato un trascrittoma neurosensoriale evocato dalla lesione della fisi nei topi. L’analisi scRNA-seq delle placche di crescita lesionate nei topi ha evidenziato il coinvolgimento della pleiotrofina (PTN) nell’ossificazione patologica della placca di crescita, un risultato confermato da colture organiche ex vivo e da knockout in vivo nei gangli sensoriali. Infine, la bupivacaina a lunga durata d’azione, approvata dalla FDA, ha prevenuto l’innervazione patologica e l’ossificazione della placca di crescita dopo la lesione. Questi risultati suggeriscono che il targeting dei nervi somatosensoriali potrebbe offrire strategie finora sconosciute per trattare il dolore e prevenire l’ossificazione patologica, ottimizzando così i risultati clinici dei pazienti dopo una lesione della placca di crescita.

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