La biologia ha scoperto una via di sopravvivenza cellulare ritenuta impossibile

Per decenni la biologia molecolare ha dato per scontato un dogma fondamentale, ovvero che nessuna cellula complessa potesse sopravvivere senza un meccanismo specifico per la riduzione dei disolfuri. Quando i motori molecolari preposti a questa operazione si arrestano, la cellula dovrebbe teoricamente accumulare tossine, subire uno stress ossidativo fatale e morire.

Un nuovo studio pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Chemical Biology dal gruppo di ricerca guidato dal professor Edward E. Schmidt della Montana State University, insieme a collaboratori internazionali tra cui Péter Nagy e Gina M. DeNicola, ha dimostrato l’esistenza di una via metabolica alternativa e del tutto inaspettata. Si tratta di un vero e proprio sistema di emergenza cellulare, capace di spezzare legami chimici considerati inscindibili in quelle condizioni, garantendo la produzione di cisteina e la vita della cellula anche in assenza degli enzimi tradizionali.

Il tassello fondamentale, perché la cisteina è cruciale per la vita

Per comprendere la portata di questa scoperta occorre fare un passo indietro e guardare alla cisteina, un amminoacido essenziale per il corretto funzionamento delle nostre cellule. La cisteina svolge ruoli di primissima importanza:

• Partecipa alla costruzione delle proteine, garantendo la struttura tridimensionale indispensabile al loro funzionamento.

• È il componente fondamentale per la sintesi del glutatione, il principale antiossidante cellulare che protegge i tessuti dai radicali liberi e dallo stress ossidativo.

• Consente la formazione di ponti disolfuro, veri e parti di giunzioni molecolari che stabiliscono la forma e la stabilità delle strutture proteiche.

Nelle cellule dei mammiferi la cisteina è costantemente richiesta. La cellula può prelevarla dall’esterno sotto forma di cistina, che è una molecola composta da due unità di cisteina legate tra loro da un legame zolfo zolfo.

Il dogma infranto, come la cellula supera l’assenza delle reduttasi

Tradizionalmente si riteneva che per trasformare la cistina in cisteina utilizzabile, la cellula dovesse impiegare due sistemi enzimatici chiave: la tioredoxina reduttasi e la glutatione reduttasi. Questi enzimi utilizzano l’energia chimica della molecola NADPH per rompere il legame zolfo zolfo della cistina, rilasciando così due molecole di cisteina pronte all’uso.

Nei batteri e nei lieviti la disattivazione contemporanea di questi due sistemi porta all’immediata morte cellulare. Tuttavia, quando i ricercatori hanno creato modelli animali privi di entrambi gli enzimi nel fegato, si sono trovati di fronte a un fenomeno inatteso: le cellule epatiche sopravvivevano e continuavano a funzionare.

Questo risultato ha spinto i ricercatori a cercare la causa di tale resistenza. Le analisi metabolomiche hanno rivelato che la cellula, messa alle strette, attiva una scorciatoia chimica sconosciuta. Invece di attaccare il legame zolfo zolfo come farebbero le reduttasi tradizionali, la cellula sfrutta un meccanismo basato sul piridossal-fosfato, la forma attiva della vitamina B6, per recidere un legame carbonio zolfo all’interno della molecola di cistina.

Questa scissione non convenzionale genera un composto intermedio denominato cisteina persolfuro, il quale si decompone spontaneamente in modo non enzimatico, fornendo alla cellula la cisteina di cui ha bisogno per produrre glutatione e proteggersi dalla distruzione.

Un’eredità evolutiva nata contro le tossine ambientali

Da dove proviene questo straordinario meccanismo di riserva? Gli autori dello studio ipotizzano che questa via di sopravvivenza risalga ai primissimi antenati pluricellulari.

Nel corso dell’evoluzione, gli organismi ancestrali si sono trovati ad affrontare ambienti ostili pieni di tossine elettrofile, sostanze chimiche prodotte da altri organismi o presenti nell’ambiente capaci di disattivare i normali enzimi di riduzione cellulare. Avere a disposizione un percorso alternativo, capace di operare anche quando i sistemi principali sono bloccati dalle tossine, ha rappresentato un vantaggio evolutivo determinante per la sopravvivenza della specie.

Il risvolto clinico, dalle patologie metaboliche alla lotta ai tumori

Oltre al valore teorico e biologico, questa scoperta apre prospettive rilevanti in ambito medico, con particolare riferimento all’oncologia.

Molte opzioni terapeutiche contro il cancro, come la chemioterapia, la radioterapia e alcune forme di immunoterapia, funzionano aumentando drasticamente lo stress ossidativo all’interno delle cellule tumorali o bloccando i loro sistemi antiossidanti primari per spingerle all’autodistruzione.

Le cellule tumorali, notoriamente caratterizzate da grande flessibilità metabolica, potrebbero sfruttare questo meccanismo di riserva chimico per resistere ai trattamenti. Trovando una via alternativa per produrre cisteina e rigenerare il glutatione, la cellula tumorale riesce a vanificare l’azione dei farmaci.

Capire esattamente come funziona la scissione del legame carbonio zolfo mediata dal piridossal-fosfato consentirà ai ricercatori di progettare inibitori specifici. Combinando i farmaci antitumorali tradizionali con molecole capaci di bloccare questa via alternativa di emergenza, sarà possibile privare il tumore di ogni via di fuga, rendendo i trattamenti significativamente più efficaci.

Traduzione abstract. La disponibilità dello studio completo, in accesso libero o riservato, è verificabile tramite il link del DOI nel box sotto se disponibile.

Abstract

Tutti gli organismi possiedono la tioredossina reduttasi (TR) o la glutatione reduttasi (GR), gli unici enzimi che utilizzano il nicotinammide adenina dinucleotide fosfato ridotto per ridurre i legami disolfuro citosolici in tioli, alimentando così la biosintesi del deossiribonucleotide, l’eliminazione degli ossidanti, la riparazione dei danni ossidativi e la riduzione del nutriente disolfuro cistina nell’amminoacido tiolico cisteina. Pertanto, i batteri o i lieviti privi di TR/GR sono non vitali; tuttavia, sorprendentemente, i topi con fegati privi di TR/GR prosperano, in parte sintetizzando la cisteina, essenziale per la vita, attraverso vie metaboliche alternative evolutesi nei metazoi. Sebbene i fegati privi del gene TR/GR generino parte della loro cisteina attraverso la via di transsolforazione della serina, in questo studio dimostriamo che la maggior parte della cisteina presente in questi fegati proviene da una via metabolica in cui la scissione, dipendente dal piridossal-fosfato, di un legame carbonio-zolfo nella cistina genera persolfuro di cisteina, che si decompone non enzimaticamente in cisteina. Questa via metabolica, potente ma finora sconosciuta, è regolata dai livelli cellulari dei metaboliti dello zolfo e rappresenta una potente risposta citoprotettiva che potrebbe essere indotta nella maggior parte delle cellule di mammifero in condizioni che elevano cronicamente i livelli citosolici di cistina.

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