Il cancro alla prostata è notoriamente difficile da trattare con l’immunoterapia, un tipo di terapia oncologica che aiuta il sistema immunitario a identificare e distruggere i tumori. Ora, i ricercatori hanno sviluppato una tecnologia sperimentale di targeting dell’RNA che potrebbe rendere i tumori della prostata molto più vulnerabili all’attacco del sistema immunitario.
La maggior parte dei tumori alla prostata sono considerati “immuno-resistenti” perché attraggono pochissimi linfociti T (un tipo di cellula immunitaria). Senza un numero sufficiente di linfociti T che penetrano nel tumore, l’immunoterapia ha poche possibilità di successo. In studi di laboratorio, gli scienziati hanno utilizzato uno strumento basato su CRISPR per modificare l’RNA all’interno delle cellule tumorali della prostata, rendendo di fatto i tumori più visibili e attraenti per le cellule immunitarie che combattono il cancro.
I risultati, pubblicati su Nature Biomedical Engineering , hanno dimostrato che la tecnologia ha migliorato la risposta dei tumori alla prostata alla terapia con inibitori dei checkpoint immunitari nei topi. Un maggior numero di cellule immunitarie è penetrato nei tumori, dove ha attaccato e distrutto le cellule cancerose.
“L’immunoterapia rappresenta un approccio radicalmente diverso al trattamento del cancro, ed è un ottimo approccio perché non richiede la somministrazione di farmaci dannosi che uccidono le cellule tumorali ma danneggiano anche quelle sane”, ha affermato Eric J. Wagner, PhD, coautore dello studio presso l’Università di Rochester Medicine. “Il problema è che alcuni tumori rispondono bene all’immunoterapia, mentre altri sviluppano resistenza o non rispondono affatto. Il nostro strumento rafforza la capacità del sistema immunitario di eliminare il tumore e potrebbe essere utilizzato in combinazione con le immunoterapie esistenti per il cancro alla prostata e potenzialmente per altri tipi di tumori immuno-freddi.”
Perché il cancro alla prostata resiste all’immunoterapia
Il lavoro è nato da una scoperta fatta dal team di Wagner 12 anni fa. Studiando il glioblastoma (un tumore al cervello), i ricercatori hanno scoperto che molti mRNA (RNA messaggeri) nelle cellule tumorali erano più corti del normale. Studi successivi condotti dal gruppo di Wagner e da altri scienziati hanno dimostrato che questo accorciamento si verifica in molti tipi di cancro e potrebbe aiutare i tumori ad adattarsi, sopravvivere e sfuggire alle terapie.
L’mRNA trasporta le istruzioni genetiche dal DNA al macchinario cellulare deputato alla sintesi proteica, che trasforma le informazioni nelle proteine necessarie al funzionamento dell’organismo. Gli mRNA più corti tendono ad essere più stabili. Come gli animali che si rimpiccioliscono per proteggersi (si pensi ai ricci e ai pangolini), gli mRNA compatti hanno una superficie esposta minore e hanno meno probabilità di essere “digeriti” dagli enzimi all’interno della cellula.
Gli mRNA corti sono anche più difficili da regolare per le cellule. Poiché rimangono attivi per periodi più lunghi, possono continuare a produrre grandi quantità di proteine e diffondere i loro effetti senza i normali meccanismi di controllo cellulare.
Il segnale immunitario distrugge le cellule tumorali
Una delle ragioni per cui un tumore può diventare immunocompetente è la perdita del complesso MHC-I. Questo complesso agisce come un segnale molecolare che aiuta i linfociti T a riconoscere le cellule tumorali. Senza di esso, per il sistema immunitario diventa molto più difficile identificare ed eliminare le cellule maligne.
I ricercatori hanno scoperto una serie di eventi che aiutano a spiegare come il cancro alla prostata blocchi questo segnale:
- Esiste una proteina specifica (SPSB1) che distrugge il complesso MHC-I.
- Nel cancro alla prostata, l’mRNA che contiene le istruzioni per la creazione di questa proteina si accorcia. Di conseguenza, viene prodotta una quantità maggiore di proteina.
- Una maggiore quantità di proteina SPSB1 significa una minore quantità del complesso MHC-I.
- Una quantità insufficiente del complesso MHC-I rende inutile l’immunoterapia, perché manca un elemento che attiri le cellule T verso il tumore.
CRISPR ripristina il magnete immunitario del tumore
Il team di ricerca collaborativo, guidato da scienziati della Duke University School of Medicine, ha creato una terapia innovativa progettata per ripristinare la normale lunghezza dell’mRNA che produce SPSB1. Utilizzando un sistema CRISPR-Cas13 basato sull’RNA, i ricercatori hanno forzato l’mRNA SPSB1 accorciato ad allungarsi nuovamente.
Gli strumenti CRISPR spesso agiscono tagliando il DNA o l’RNA. In questo caso, tuttavia, il sistema è stato progettato per legarsi a una sezione specifica dell’mRNA anziché tagliarla. Legandosi a quel punto, lo strumento ha impedito alle cellule tumorali di raggiungere e accorciare l’estremità, o coda, della molecola.
Mantenere l’mRNA alla sua normale lunghezza, più lunga, ha ridotto la quantità di proteina SPSB1 prodotta dalle cellule tumorali. Ciò ha permesso al complesso MHC-I di riformarsi.
Una volta ripristinato il complesso MHC-1, la terapia con inibitori dei checkpoint immunitari è diventata molto più efficace contro i tumori della prostata. I ricercatori hanno inoltre effettuato un’analisi dettagliata dei risultati e non hanno riscontrato effetti indesiderati rilevabili derivanti dal trattamento sperimentale con CRISPR.
“Nessuno l’aveva mai fatto prima. È un eccellente modello preclinico che dimostra come gli mRNA possano essere forzati a ri-allungarsi e, quando ciò accade, si ottengono benefici terapeutici”, ha affermato Wagner, professore di Biochimica e Biofisica e co-direttore del Centro di Biologia dell’RNA. “Il cancro è incredibilmente abile nell’evolversi, ma non è un mago. Se riuscissimo a colpirlo con l’immunoterapia e un altro farmaco sinergico che potenzia la risposta immunitaria, potremmo potenzialmente curarlo. Non sarà in grado di evolversi abbastanza velocemente.”
Testare la tecnologia su altri tumori freddi
Wagner, che è anche membro del programma di ricerca in genetica, epigenetica e metabolismo del Wilmot Cancer Institute, ora intende verificare se questo approccio possa funzionare anche in altri tumori del sistema immunitario legati al freddo.
Il suo team ha recentemente ricevuto un finanziamento pilota da Wilmot e dal Roswell Park Comprehensive Cancer Center per testare la tecnologia sul cancro al pancreas, un altro tipo di tumore che spesso risponde male all’immunoterapia.
La ricerca è stata finanziata dal National Cancer Institute presso i National Institutes of Health.
Abstract
I tumori immuno-freddi, come il cancro alla prostata, spesso resistono alle terapie con inibitori dei checkpoint immunitari (ICT) a causa di un’alterata presentazione dell’antigene tramite il complesso maggiore di istocompatibilità di classe I (MHC-I). Sebbene la down-regolazione dell’MHC-I sia un comune meccanismo di evasione immunitaria, non esistono terapie approvate in grado di ripristinare selettivamente l’espressione dell’MHC-I nei tumori. Abbiamo sviluppato una piattaforma di ingegneria dell’RNA programmabile, denominata 3′UTR CRISPR/dCas13 Engineering System ( 3′UTRCES), per manipolare con precisione la poliadenilazione alternativa dell’mRNA (APA) in vivo. Abbiamo identificato l’accorciamento tumore-specifico della regione 3′UTR dell’adattatore della ligasi E3 SPSB1 come fattore determinante della degradazione dell’MHC-I tramite ubiquitinazione mediata da SPSB1, senza influenzare PD-L1. Il 3′UTRCES veicolato da nanoparticelle lipidiche (LNP) ha invertito l’accorciamento del 3′UTR di SPSB1 , ripristinato l’espressione di MHC-I e sensibilizzato i tumori all’ICT in topi singenici. Questi effetti sono stati indotti da un aumento dell’infiltrazione di cellule T CD8 dipendente da MHC-I e da un’attività citotossica antitumorale. I nostri risultati rivelano la soppressione di MHC-I guidata da APA come un meccanismo di evasione immunitaria precedentemente non riconosciuto e stabiliscono il 3′UTRCES veicolato da LNP come una piattaforma versatile per l’ingegneria dell’RNA post-trascrizionale nel cancro.
Materiale fornito da University of Rochester Medicine . Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza.
Furong Huang, Fuwen Yuan, Kexin Li, Ya Cui, Lei Li, Wenbin Ye, Zhifen Cui, Jingyue Yan, Qiang Chen, Christopher Nicchitta, Yuebao Zhang, William Hankey, Jeffrey Everitt, Kai-Lieh Huang, Mu-En Wang, Ming Chen, Jiaoti Huang, Hongyan Wang, Eric J. Wagner, Xin Lu, Yizhou Dong, Wei Li, Qianben Wang. Programmable mRNA 3′UTR engineering restores MHC-I and overcomes immune evasion in prostate cancer. Nature Biomedical Engineering, 2026; DOI: 10.1038/s41551-026-01720-9
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