Gli scienziati hanno scoperto la prima prova diretta che la genetica ereditaria può influenzare fortemente il rischio di cancro e contribuire a determinare come i tumori si sviluppano nel tempo.
I risultati mostrano che i geni con cui una persona nasce possono interagire con le mutazioni acquisite in seguito, plasmando il percorso evolutivo di un tumore.
Questa scoperta potrebbe contribuire a spiegare perché persone che vivono in ambienti simili possano affrontare rischi di cancro molto diversi. Suggerisce inoltre che i futuri approcci alla prevenzione e allo screening del cancro potrebbero dover tenere conto della genetica ereditaria e della diversità riscontrabile nelle popolazioni umane.
Pubblicato su Nature , lo studio sui topi indica inoltre che il patrimonio genetico di un paziente potrebbe influenzare la sua risposta ai trattamenti antitumorali che danneggiano il DNA. Ciò rafforza l’argomentazione a favore di strategie diagnostiche e terapeutiche più personalizzate per ogni singolo individuo.
Perché i danni al DNA non colpiscono tutti allo stesso modo
Il cancro ha inizio quando si accumulano errori del DNA, noti come mutazioni, all’interno delle cellule. Questi cambiamenti possono causare una moltiplicazione cellulare troppo rapida, che ignora i segnali che normalmente inducono le cellule danneggiate a morire prima di diventare pericolose.
Fattori ambientali come il fumo di sigaretta e la luce solare possono aumentare il danno al DNA. Anche le differenze genetiche ereditarie possono influenzare il numero di mutazioni che si accumulano e il modo in cui le cellule reagiscono ad esse.
Eppure, le persone esposte agli stessi rischi non sempre presentano gli stessi esiti. La maggior parte dei fumatori non sviluppa mai il cancro ai polmoni, mentre alcune persone che non hanno mai fumato sì. Gli scienziati sospettano da tempo che la genetica ereditaria contribuisca a spiegare queste differenze, ma ottenere prove dirette da studi sull’uomo si è rivelato difficile.
All’interno di una stessa popolazione e tra popolazioni diverse, gli individui presentano stili di vita, ambienti e storie di esposizione differenti. Queste variazioni rendono difficile isolare l’influenza del patrimonio genetico da tutti gli altri fattori che possono incidere sul rischio di cancro.
La ricerca è nata da anni di collaborazione internazionale tra l’Università di Cambridge, l’Università di Edimburgo e istituzioni di tutta Europa e degli Stati Uniti. Il lavoro è stato coordinato dal professor Duncan Odom, dalla dottoressa Sarah Aitken e dal professor Martin Taylor.
Valutazione del rischio di cancro in condizioni controllate
Gran parte del lavoro sperimentale si è svolto presso il Cancer Research UK (CRUK) Cambridge Institute dell’Università di Cambridge. I ricercatori hanno ideato un metodo che ha permesso loro di mantenere costanti le condizioni ambientali e di verificare direttamente se il background genetico influisce sull’insorgenza e sull’evoluzione dei tumori.
Hanno allevato quattro ceppi di topi con diversi livelli di predisposizione al cancro al fegato. Nel loro insieme, questi ceppi rappresentavano un grado di diversità genetica paragonabile a quello riscontrato nelle popolazioni umane.
Ciascun topo ha ricevuto una dose di dietilnitrosamina (DEN), una sostanza cancerogena per il fegato. La DEN è presente nel fumo di tabacco e in alcuni alimenti trasformati. Danneggia il DNA delle cellule epatiche e può causare mutazioni che innescano la crescita tumorale.
Ogni topo ha ricevuto la stessa dose alla stessa età, 15 giorni, in condizioni attentamente controllate. Ciò ha permesso al team di eliminare gran parte della variabilità ambientale che complica gli studi sul cancro condotti sugli esseri umani.
Gli scienziati hanno quindi sequenziato i genomi di quasi 600 tumori. Hanno esaminato le variazioni nell’attività genica e studiato topi non trattati per confrontare i tassi di formazione spontanea di tumori tra i quattro ceppi.
Utilizzando questi risultati, il team ha ricostruito lo sviluppo di ciascun tumore, partendo dalla mutazione originale che ha innescato il cancro.
I geni ereditari hanno guidato l’evoluzione del tumore
Nei quattro ceppi di topi esaminati, i tumori hanno quasi sempre sviluppato una mutazione driver che attivava lo stesso sistema di segnalazione che promuove il cancro, noto come via MAPK.
La via di segnalazione MAPK è una sequenza di segnali molecolari che regola processi essenziali come la crescita e la differenziazione cellulare. È coinvolta in molte forme di cancro.
Sebbene i tumori attivassero frequentemente la stessa via di segnalazione generale, non si sono evoluti tutti allo stesso modo. Le specifiche mutazioni driver che si sono manifestate dipendevano dal patrimonio genetico ereditario di ciascun topo.
Queste mutazioni hanno anche alterato l’attività di altre vie di segnalazione associate al cancro. Inoltre, alcuni profili genetici hanno mostrato una marcata tendenza alla duplicazione dell’intero genoma, un evento in cui viene copiato l’intero corredo cromosomico.
Il professor Duncan Odom, autore senior dello studio, che ha guidato la ricerca quando lavorava presso il CRUK Cambridge Institute e ora opera presso il DKFZ (Centro tedesco per la ricerca sul cancro) di Heidelberg, in Germania, ha dichiarato: “Il cancro non nasce del tutto per caso. Sebbene i tumori raggiungano spesso lo stesso stadio finale biologico, il percorso verso tale stadio è determinato dal patrimonio genetico dell’individuo.
“Siamo riusciti a dimostrare per la prima volta in che misura il patrimonio genetico influenzi sia i processi di mutazione sia i percorsi che portano allo sviluppo del tumore.”
Implicazioni per lo screening e il trattamento del cancro
Secondo i ricercatori, i risultati potrebbero avere importanti conseguenze per la medicina di precisione e lo screening oncologico.
La prima autrice, la dottoressa Sarah Aitken, professoressa assistente presso la Yale School of Medicine, che ha anche lavorato alla ricerca presso il CRUK Cambridge Institute, ha affermato: “Se il background genetico influenza sia il rischio di cancro sia la traiettoria evolutiva dei tumori, le future strategie di prevenzione e screening del cancro dovranno tenere conto della genetica ereditaria e della diversità della popolazione.
“Analogamente, la risposta delle persone ai farmaci antitumorali probabilmente varierà a seconda del loro patrimonio genetico ereditario, quindi potremmo dover adattare di conseguenza le nostre diagnosi e i nostri trattamenti.”
Il dottor Sam Godfrey, responsabile dell’informazione sulla ricerca presso Cancer Research UK, ha dichiarato: “Questo studio ci fornisce un indizio affascinante sul fatto che i nostri geni ereditari potrebbero avere una grande influenza sul modo in cui i tumori si sviluppano dopo un danno al DNA.
“Abbiamo ancora bisogno di ulteriori ricerche prima di poter comprendere appieno il significato di questo dato negli esseri umani, ma questa scoperta potrebbe cambiare la nostra comprensione di come si sviluppa il cancro e portare a metodi più efficaci e precisi per combatterlo.”
Poiché gli esperimenti sono stati condotti sui topi, saranno necessarie ulteriori ricerche per determinare quanto i risultati siano applicabili agli esseri umani. Tuttavia, i risultati dimostrano che lo sviluppo del cancro è influenzato non solo dai danni ambientali e dalle mutazioni acquisite, ma anche dal background genetico in cui tali mutazioni si verificano.
La ricerca è stata finanziata principalmente da Cancer Research UK, dal Medical Research Council, dall’European Research Council e da Wellcome.
Abstract
I tumori umani sono eterogenei 1 L’analisi di come la variazione genetica della linea germinale e i fattori ambientali modellano l’evoluzione del tumore utilizzando set di dati umani è limitata dall’intrinseca diversità dei background genetici. 2 e esposizioni ambientali 3 , 4 , 5 In questo studio, per superare tali limitazioni, abbiamo riprodotto centinaia di volte l’evoluzione tumorale precoce in ceppi di topi consanguinei divergenti, generando sequenze istologiche, dell’intero genoma e del trascrittoma corrispondenti. Il sesso, l’ambiente e le esposizioni cancerogene sono stati tutti controllati e il disegno dello studio ci ha permesso di catturare la variazione genetica paragonabile a quella osservata nelle popolazioni umane, sfruttando al contempo la struttura gerarchica annidata delle relazioni ceppo-nidiata-animale-tumore. Le nostre analisi rivelano che le interazioni epistatiche tra il background genetico e le mutazioni somatiche acquisite determinano una progressione della malattia specifica per popolazione, inclusa la scelta delle mutazioni driver, l’occorrenza di duplicazioni dell’intero genoma e dinamiche di selezione subclonale che rispecchiano sia la suscettibilità al cancro sia il tasso di crescita del tumore. Anche una modesta divergenza genetica, paragonabile a quella riscontrata nei gruppi di ascendenza umana, può alterare in modo significativo le pressioni selettive durante lo sviluppo del cancro, influenzando sia il rischio di cancro sia la traiettoria dell’evoluzione tumorale.
Materiale fornito dall’Università di Cambridge . Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza.
- Sarah J. Aitken, Frances Connor, Christine Feig, Tim F. Rayner, Margus Lukk, Juliet Luft, Stuart Aitken, Claudia Arnedo-Pac, James F. Hayes, Michael D. Nicholson, Ailith Ewing, Vasavi Sundaram, Jan C. Verburg, John Connelly, Craig J. Anderson, Mikaela Behm, Susan Campbell, Maëlle Daunesse, Vera B. Kaiser, Elissavet Kentepozidou, Oriol Pich, Aisling M. Redmond, Javier Santoyo-Lopez, Inés Sentís, Lana Talmane, Ruben M. Drews, Paul A. Ginno, Erika López-Arribillaga, Paul Flicek, Núria López-Bigas, Colin A. Semple, Martin S. Taylor, Duncan T. Odom. Genetic background sets the trajectory of experimental cancer evolution. Nature, 2026; DOI: 10.1038/s41586-026-10821-z
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