La terapia genica si dimostra promettente nella sindrome ARC, una malattia epatica infantile mortale.

Secondo i ricercatori dell’UCL e del Great Ormond Street Hospital, una nuova terapia genica è stata utilizzata con successo per trattare una grave malattia epatica infantile in topi modello della patologia. La sindrome ARC (artrogriposi, disfunzione renale e colestasi) è una malattia genetica letale solitamente causata dalla mancanza della proteina VPS33B, e i bambini a cui viene diagnosticata raramente sopravvivono oltre il primo anno di vita.

Ora, in uno studio pubblicato su Nature Communications, il team dell’UCL-GOSH ha scoperto che iniettando una versione sana del gene nell’organismo, è possibile trattare la patologia nei topi privi di VPS33B. Aspetto cruciale, la versione finale del trattamento , mirata specificamente alle cellule epatiche, non ha causato alcun danno. Nelle versioni precedenti, i geni si attivavano in modo anomalo, provocando in alcuni casi la crescita e la proliferazione di cellule cancerose.

Sebbene siano necessari ulteriori test prima che il trattamento possa essere sperimentato sugli esseri umani, la scoperta dei ricercatori offre speranza ai neonati affetti da questa devastante patologia e alle loro famiglie. Nel Regno Unito, fino a sei gravidanze all’anno potrebbero essere colpite dalla sindrome ARC. Inoltre, i risultati potrebbero favorire una migliore comprensione del perché alcuni trattamenti possano causare il cancro.

La progettazione ha influenzato sia i benefici che i rischi.

L’autore principale, il dottor Claudiu Cozmescu (UCL Great Ormond Street Institute of Child Health), ha affermato: “I nostri risultati sono importanti perché forniscono la prova di principio che la terapia genica potrebbe diventare un trattamento realistico per la sindrome ARC e potenzialmente per altre malattie epatiche ereditarie per le quali attualmente esistono poche o nessuna opzione efficace. Sottolineano inoltre che la progettazione di una terapia genica è fondamentale: indirizzare il trattamento specificamente al fegato ha migliorato la sicurezza mantenendo al contempo i benefici.”

“I risultati dovrebbero essere di interesse per i pazienti e le famiglie colpiti da malattie epatiche rare, per i medici, i ricercatori nel campo della terapia genica, le aziende biotecnologiche, gli enti regolatori e le organizzazioni benefiche che sostengono la ricerca sulle malattie rare. Prima di procedere con le sperimentazioni sull’uomo, saranno necessari ulteriori studi tossicologici e di sicurezza a lungo termine.”

La sindrome ARC è una condizione medica in cui il flusso della bile dal fegato è ridotto o completamente bloccato. La bile è un fluido digestivo prodotto dal fegato per scomporre i grassi. Quando il suo flusso si arresta, i componenti della bile (come la bilirubina e gli acidi biliari) si accumulano nel fegato e fuoriescono nel flusso sanguigno, causando sepsi, che di solito è fatale.

Per la sperimentazione, gli scienziati hanno utilizzato topi speciali geneticamente modificati in modo che il gene VPS33B non funzionasse correttamente. Alcuni topi non avevano una copia funzionante del gene nel fegato (i topi “malati”), mentre altri ne avevano solo una copia funzionante (utilizzata per i test di sicurezza). A causa di questo gene mancante o difettoso, i topi hanno sviluppato problemi al fegato simili a quelli osservati nei bambini affetti da sindrome ARC.

I primi progressi sono arrivati ​​con i tumori

I ricercatori hanno scoperto che il trattamento ha aiutato il fegato dei topi a riprendere a funzionare correttamente: i topi sono vissuti più a lungo (circa l’80% è sopravvissuto rispetto al 33% circa di quelli non trattati) e i loro fegati presentavano meno cicatrici (fibrosi).

Il trattamento si è rivelato più efficace se somministrato a tutto il corpo piuttosto che mirato solo al fegato.

Tuttavia, nei primi tentativi di curare la malattia, circa il 30% di quei topi ha sviluppato tumori al fegato: il rischio che il cancro si sviluppi come effetto collaterale della terapia genica è stato sollevato in precedenti studi.

Tuttavia, nessuno dei topi trattati con la versione finale, mirata al fegato, ha sviluppato tumori, il che suggerisce che la terapia genica può essere sicura se eseguita correttamente.

Lezioni di sicurezza che vanno oltre la sindrome ARC

Il coautore, il professor Paul Gissen, professore clinico di medicina metabolica pediatrica presso l’UCL Great Ormond Street Institute of Child Health e direttore designato del National Institute for Health and Care Research GOSH Biomedical Research Centre, ha dichiarato: “La versione finale del trattamento si è dimostrata finora sicura. La versione precedente ci ha fornito una nuova prospettiva per comprendere come rendere le terapie geniche più sicure per i pazienti. Una di queste intuizioni è quella di mantenere i livelli dei geni il più possibile vicini a quelli presenti nelle cellule sane”.

George Orphanides, responsabile scientifico di LifeArc, ha aggiunto: “La sindrome ARC è una condizione grave e ultra-rara con opzioni terapeutiche molto limitate. Questi primi risultati rappresentano un passo importante per comprendere se la terapia genica potrebbe un giorno offrire un nuovo approccio per i bambini affetti e le loro famiglie.”

“Per molte malattie rare, le scoperte scientifiche più promettenti faticano a progredire oltre la fase di laboratorio. Il lavoro di LifeArc nel campo delle malattie rare supporta la ricerca su patologie con un chiaro bisogno da parte dei pazienti e un forte potenziale scientifico, per avvicinarci al punto in cui potrebbero fare la differenza, garantendo al contempo che la sicurezza sia considerata fin dall’inizio.”

La sindrome ARC (artrogriposi, disfunzione renale e colestasi) è una rara malattia ereditaria causata da difetti nella proteina di trasporto VPS33B, che porta a un’alterazione del flusso biliare, a una malattia epatica progressiva e a morte precoce. Attualmente non sono disponibili trattamenti efficaci. La terapia genica offre un potenziale approccio ripristinando la proteina VPS33B mancante nelle cellule epatiche. In questo studio, dimostriamo che la terapia genica lentivirale mirata al fegato ripristina in modo sicuro ed efficace le caratteristiche chiave della sindrome ARC in un modello murino, a seguito di somministrazione in vivo tramite iniezione endovenosa, combinata con una deplezione transitoria dei macrofagi epatici. Per valutare l’efficacia del trattamento, la gravità della malattia è stata esacerbata da una dieta contenente lo 0,25% di acido colico. Un vettore specifico per il fegato mostra un profilo di sicurezza favorevole rispetto a un vettore ubiquitario. I topi trattati con il vettore specifico per il fegato, sicuro, mostrano una migliore sopravvivenza, crescita e funzionalità epatica, una riduzione della fibrosi e il ripristino dei canalicoli biliari. Questi risultati supportano la terapia genica mirata come trattamento promettente per la sindrome ARC e le malattie epatiche a esordio precoce correlate.

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