La versione “Pro” del cisplatino mantiene la sua efficacia antitumorale riducendo al contempo gli effetti collaterali.

Il cisplatino è uno dei farmaci antitumorali di maggior successo mai sviluppati. I medici lo utilizzano per trattare molti tipi di cancro, tra cui quello al polmone, all’ovaio, al seno, ai testicoli e alla testa e al collo. Tuttavia, il cisplatino presenta un grave problema: non attacca solo le cellule tumorali, ma può anche raggiungere e danneggiare gli organi sani. In particolare, può danneggiare i reni e i nervi periferici. I pazienti trattati con cisplatino spesso avvertono dolore, formicolio, intorpidimento o debolezza alle mani e ai piedi. Questi effetti collaterali possono diventare così gravi da costringere i medici a ridurre il dosaggio o a interrompere completamente il trattamento.

Questo ha portato il nostro team di ricerca a porsi una semplice domanda: possiamo mantenere l’efficacia antitumorale del cisplatino riducendone al contempo gli effetti collaterali dannosi?

Per approfondire questa idea, abbiamo sviluppato una nuova molecola chiamata cispropatin, o CPP. Possiamo considerarla una versione “pro” più intelligente del cisplatino, progettata per rimanere stabile durante il suo percorso nell’organismo e per attivarsi in condizioni simili a quelle tumorali. La ricerca è stata pubblicata sul Journal of Medicinal Chemistry .

Due medicinali uniti in un’unica molecola

Il cispropatin combina due farmaci già esistenti in un’unica molecola. Il primo è il cisplatino, un noto farmaco antitumorale. Il secondo è il probenecid, un farmaco tradizionalmente utilizzato per il trattamento della gotta. Il probenecid può influenzare il modo in cui sostanze estranee e farmaci vengono trasportati dai reni e può favorire la ritenzione dei farmaci da parte delle cellule tumorali.

Tuttavia, somministrare semplicemente cisplatino e probenecid insieme non è la stessa cosa che unirli chimicamente su un’unica piattaforma. Quando due farmaci separati vengono iniettati, viaggiano attraverso il corpo a velocità diverse e raggiungono organi diversi, rendendo difficile la loro azione sinergica.

Abbiamo quindi legato il probenecid direttamente a una forma modificata di cisplatino, creando una molecola stabile contenente platino, il cispropatin.

Rimane stabile fino al raggiungimento delle condizioni ottimali

Il cisplatino è altamente reattivo. Se da un lato questa reattività contribuisce a danneggiare il DNA delle cellule tumorali, dall’altro può anche causare una reazione prematura del farmaco con i tessuti sani.

Il cisproportamide agisce come un pacchetto con una serratura chimica di sicurezza. Durante la circolazione nel sangue, il farmaco rimane bloccato e stabile, evitando reazioni indesiderate con i tessuti sani. In condizioni di laboratorio, il cisproportamide è rimasto sostanzialmente intatto per diversi giorni in un ambiente simile a quello ematico.

Tuttavia, quando il cispropatin incontra un ambiente chimico “riducente”, una condizione tipica di molte cellule tumorali, quel meccanismo di sicurezza si apre, rilasciando specie di platino attive simili al cisplatino e probenecid proprio dove sono necessarie.

Forte attività contro molti tipi di cancro.

Il cispropatin è stato testato nell’ambito del Programma di Terapie Sperimentali del National Cancer Institute statunitense, che valuta nuovi composti contro 60 linee cellulari di tumori umani.

Il cisproportamide ha dimostrato una forte attività contro un’ampia gamma di cellule tumorali, incluse cellule provenienti da tumori al seno, melanoma, polmone non a piccole cellule, cervello, leucemia, colon, rene, prostata e ovaio, superando spesso le prestazioni del cisplatino standard.

Abbiamo inoltre valutato il cisproportamide in due linee cellulari di mammifero di carcinoma mammario triplo negativo. Si tratta di tipi aggressivi di carcinoma mammario che non presentano i tre recettori comunemente bersaglio di diversi farmaci antitumorali.

In una linea cellulare, il cispropanolo è risultato attivo a una concentrazione di circa 0,128 micromolare, mentre per ottenere un effetto simile erano necessarie concentrazioni significativamente più elevate. Il cispropanolo ha inoltre rallentato la capacità delle cellule di migrare e formare nuove colonie. Questi risultati suggeriscono che il cispropanolo abbia influenzato sia la sopravvivenza a breve termine che la crescita a lungo termine delle cellule tumorali.

Un insolito attacco al DNA in due fasi

Inizialmente ci aspettavamo che il cispropanolo agisse principalmente come un vettore protetto che avrebbe rilasciato il cisplatino dopo l’attivazione. Tuttavia, abbiamo scoperto qualcosa di unico. La molecola di cispropanolo intatta sembrava avere attività antitumorale anche prima di rilasciare completamente il cisplatino.

Il DNA viene spesso visualizzato come una scala a pioli attorcigliata. Il cisplatino agisce legandosi a questa scala e creando legami chimici che impediscono alla cellula di replicare il proprio DNA.

I nostri esperimenti hanno suggerito che il cispropato intatto può inizialmente annidarsi tra parti della struttura del DNA o inserirsi in uno dei suoi stretti solchi. Si tratta di interazioni non covalenti, il che significa che il cispropato può associarsi al DNA senza formare immediatamente gli stessi legami chimici permanenti che si creano con il cisplatino.

In seguito, dopo la riduzione del cispropanolo, questo può rilasciare specie di platino simili al cisplatino che formano legami chimici più forti con il DNA.

Questo comportamento in due fasi aiuta a spiegare perché il cisproportamide ha dimostrato una potenza così elevata in diversi tipi di cellule tumorali.

Minori danni ai reni e ai nervi e migliore circolazione sanguigna nei topi

Un farmaco antitumorale potente è utile solo se l’organismo lo tollera. Quando abbiamo confrontato il cispropatin e il cisplatino nei topi, le differenze sono state sorprendenti.

Nei topi trattati con cisplatino standard si è manifestata una grave tossicità, con sintomi quali perdita di peso, scarsa cura del pelo, postura anomala e danni alle fibre nervose del nervo sciatico, analogamente al doloroso danno ai nervi periferici osservato nei pazienti umani.

Al contrario, i topi trattati con cispropatin hanno tollerato dosi più elevate, hanno mantenuto uno stato di salute migliore e hanno mostrato molti meno segni comportamentali o strutturali di danno nervoso. Inoltre, il cispropatin è rimasto in circolo nel sangue più a lungo, con un’emivita di circa 8,5 ore rispetto alle circa 3,85 ore del cisplatino, e ha accumulato una quantità significativamente inferiore di platino nei reni, suggerendo una minore nefrotossicità.

Cosa significa e cosa non significa questa scoperta

Sebbene questi risultati siano incoraggianti, il cispropato è ancora un composto sperimentale e non è ancora pronto per l’uso sui pazienti umani. I nostri risultati derivano da linee cellulari di laboratorio e modelli murini preliminari. I prossimi passi principali prevedono la verifica dell’efficacia del cispropato nel ridurre le dimensioni dei tumori in modelli animali complessi, seguiti da studi dettagliati sul suo metabolismo, sul dosaggio ottimale e sulla sicurezza a lungo termine, prima di poter prendere in considerazione studi clinici.

Tuttavia, questa ricerca dimostra che i farmaci chemioterapici classici possono essere riprogettati in modo più intelligente. Il cisproportamide offre un modello promettente per separare la potenza antitumorale di un farmaco dai suoi effetti collaterali che compromettono la qualità della vita.

Questo articolo fa parte di Science X Dialog , una piattaforma in cui i ricercatori possono condividere i risultati delle loro ricerche pubblicate. Visita questa pagina per maggiori informazioni su Science X Dialog e su come partecipare.

Abstract

L’utilità clinica del cisplatino è limitata da gravi nefrotossicità e neurotossicità. Abbiamo sviluppato il cispropatin (CPP), un coniugato di Pt(IV). combinando cisplatino e probenecid in un unico, attivabile redox impalcatura. Il CPP mostra un’eccellente stabilità in condizioni fisiologiche e acide pH e nel siero, tuttavia rilascia componenti attivi in ​​condizioni riducenti. CPP mostra una potenza superiore su tutto il pannello NCI-60, superando quella del cisplatino. Speciazione risolta nel tempo e altri studi fisico-chimici. convalidare un meccanismo duale, in cui il suo stato Pt(IV) interagisce con Il DNA si lega in modo non covalente, quindi rilascia specie di Pt(II) simili al cisplatino. riduzione, con conseguente citotossicità cumulativa. Nelle cellule TNBC, il CPP è più efficace cisplatino e miscele di cisplatino/probenecid, riducendo il totale crescita e proliferazione. Nei topi BALB/c, il CPP ha mostrato una crescita trascurabile. Tossicità con bassa neurotossicità nel modello CIPN. Analisi farmacocinetica hanno mostrato una ridotta accumulazione renale di platino e una circolazione prolungata. Nel loro insieme, questi dati stabiliscono che il CPP è un farmaco a doppia azione attivabile tramite reazione redox. Piattaforma Pt(IV) che disaccoppia la robusta potenza antitumorale dal classico tossicità dose-limitante.

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