Gli scienziati hanno scoperto un composto che potrebbe aiutare i muscoli a rimanere forti con l’avanzare dell’età.

Il muscolo scheletrico è uno dei primi tessuti a deteriorarsi con l’età.

Questo declino può portare a debolezza, cicatrici, accumulo di grasso all’interno del muscolo e perdita delle fibre muscolari a contrazione rapida, importanti per i movimenti veloci e potenti.

Un team di ricerca guidato dal professor Ryuichi Tatsumi della Facoltà di Agraria dell’Università di Kyushu ha identificato una molecola che potrebbe contribuire a proteggere e persino a rafforzare uno dei principali segnali di riparazione muscolare dell’organismo. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Scientific Reports .

Lo studio si concentra sul fattore di crescita degli epatociti, o HGF, che agisce come un segnale di risveglio nel muscolo scheletrico. Nel muscolo sano, l’HGF rimane inattivo nella rete di supporto che circonda le fibre muscolari. Quando il muscolo subisce una lesione o una stimolazione meccanica, l’HGF viene rilasciato e si lega ai recettori c-Met sulle cellule satellite – le cellule staminali residenti del muscolo scheletrico – risvegliandole dallo stato di riposo e consentendo loro di proliferare, differenziarsi e contribuire alla riparazione delle fibre muscolari.

Tuttavia, l’invecchiamento può interferire con questo processo. Un precedente lavoro ha dimostrato che l’HGF subisce una trasformazione chimica chiamata nitrazione, in cui un gruppo nitro viene aggiunto a due siti specifici della proteina, Y198 e Y250, proprio la regione che l’HGF utilizza per legarsi a c-Met.

Una volta nitrato, l’HGF perde la sua capacità di legarsi al recettore, come una chiave arrugginita che non entra più nella serratura. Si ritiene che questa sia una delle cause principali dell’atrofia muscolare legata all’età e della compromissione della rigenerazione.

Test dei composti dello zolfo su HGF

“L’HGF non scompare necessariamente con l’avanzare dell’età”, spiega Tatsumi. “Piuttosto, può subire alterazioni chimiche dopo la sua sintesi. Questo ci ha portato a chiederci se un composto con una forte capacità antiossidante potesse proteggere l’HGF, prevenendo la nitrazione o compensando la perdita di funzionalità che essa provoca.”

Il team si è rivolto a due composti a base di zolfo noti per la loro forte attività antiossidante: il trisolfuro di glutatione (GSSSG) e il trisolfuro di acido lipoico (LASSS). Entrambi appartengono a una classe di molecole chiamate trisolfuri, che presentano tre atomi di zolfo legati consecutivamente. La loro insolita chimica dello zolfo e le proprietà redox hanno recentemente attirato l’attenzione per lo sviluppo farmaceutico.

Nei primi esperimenti, sia GSSSG che LASSS hanno soppresso la nitrazione dell’HGF in corrispondenza di Y198 e Y250. Tuttavia, l’attività di legame al recettore non è stata completamente ripristinata, quindi il team ha aumentato il rapporto molare tra HGF e trisolfuro da 1:4000 a 1:8000.

LASSS crea un segnale più forte

È seguita una sorpresa. A questo rapporto più elevato, l’affinità di legame dell’HGF per c-Met è aumentata di oltre due volte rispetto all’HGF non trattato, diventando al contempo più resistente alla disfunzione indotta dalla nitrazione, soprattutto in Y198. Questo miglioramento è apparso con il solo LASSS; il GSSSG non ha mostrato tale effetto.

“Questo ha superato le nostre aspettative”, commenta Tatsumi. “Sapevamo che i trisolfuri hanno diverse funzioni biologiche, ma non ci saremmo mai aspettati che la semplice miscelazione di HGF con LASSS producesse un effetto così sorprendente.”

“Questo ci dice che LASSS fa più che semplicemente neutralizzare le molecole reattive. Potrebbe interagire direttamente con HGF e indurre un sottile cambiamento strutturale, creando una forma potenziata di ‘Super HGF’ che si lega a c-Met più fortemente e resiste alla nitrazione.”

Primi segni nel muscolo vivo

Per verificare se questo effetto si mantenga nei tessuti viventi, i ricercatori hanno utilizzato un modello murino di atrofia muscolare causata dalla sospensione della coda. I topi pretrattati con LASSS hanno mostrato una nitrazione significativamente ridotta rispetto agli animali non trattati, mentre il GSSSG non ha mostrato alcun effetto protettivo, confermando che l’effetto protettivo del LASSS si mantiene anche in vivo. Saranno necessari ulteriori studi su animali anziani per confermare l’efficacia e la sicurezza del LASSS in vivo.

I risultati potrebbero aprire nuove strade verso strategie per il mantenimento della riparazione muscolare durante l’invecchiamento, il riposo a letto prolungato o altre condizioni che comportano l’inattività muscolare.

Il team ritiene che gli effetti di LASSS sull’HGF siano probabilmente applicabili in senso ampio, dagli esseri umani agli animali da compagnia come cani e gatti, e che in definitiva contribuiscano a preservare l’indipendenza, la qualità della vita e una vita sana e longeva negli anni a venire.

Abstract

L’attivatore delle cellule staminali miogeniche HGF (fattore di crescita degli epatociti) subisce la nitrazione dei residui di tirosina (Y198, Y250) prevalentemente sulle fibre a contrazione rapida per perdere la sua affinità di legame al recettore di segnalazione c-met, in risposta al perossinitrito (ONOO ^– ) generazione durante l’invecchiamento. Qui mostriamo che l’HGF adotta una forma potenziata con affinità di legame al recettore dinamicamente aumentata e resistenza alla disfunzione da nitrazione attraverso l’interazione con il trisolfuro di acido lipoico (LASSS) in condizioni fisiologiche. Quando valutato dopo l’esposizione a LASSS in un rapporto molare di 1:8000 rispetto all’HGF e successiva ultrafiltrazione per lavare via il LASSS libero non reagito, l’affinità di legame c-met è aumentata di oltre due volte rispetto all’HGF originale non nitrato. Lo stesso trattamento con LASSS ha anche conferito resistenza alla nitrazione con un effetto maggiore per Y198 rispetto a Y250, indicando un nuovo meccanismo indipendente da una funzione antiossidante del LASSS. Né il trisolfuro di glutatione (GSSSG, un potente antiossidante) né l’acido lipoico hanno potenziato il legame c-met o la resistenza alla nitrazione, e quindi sono serviti come controlli. È importante sottolineare che la pre-somministrazione di LASSS ai topi ha impedito la nitrazione dell’HGF indotta dall’inattività, osservata in un modello di sospensione della coda per l’atrofia muscolare, mentre il GSSSG non ha avuto tale effetto. I risultati supportano l’ipotesi che il LASSS possa interagire con l’HGF per aumentarne l’affinità di legame al recettore e la resistenza alla nitrazione, fattori noti per influenzare fortemente le dinamiche e l’omeostasi delle cellule staminali miogeniche. L’applicazione di questo modello potrebbe potenzialmente portare a strategie innovative per contrastare o trattare l’atrofia muscolare legata all’età e la rigenerazione compromessa con fibrosi e infiltrazione di grasso (tra cui sarcopenia e fragilità).

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