Le cellule staminali ingegnerizzate invertono l’insorgenza del diabete di tipo 1, studio murino.

Un gruppo di ricercatori della Medical University of South Carolina (MUSC) ha recentemente sviluppato una nuova terapia con cellule staminali in grado di invertire il diabete di tipo 1 (T1D) di recente insorgenza in un modello murino della malattia. Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista Molecular Therapy .

Hongjun Wang, Ph.D., vicedirettore del programma pilota del South Carolina Clinical & Translational Research (SCTR) Institute e co-direttore scientifico del Center for Cellular Therapy, ha guidato il team. I co-primi autori Hua Wei, Ph.D.; Judong Kim, Ph.D.; e Wenyu Gou, Ph.D., insieme ad altri collaboratori, hanno svolto la maggior parte del lavoro per giungere a questi risultati.

Questo studio di ricerca segna una svolta decisiva rispetto all’attuale standard di gestione della glicemia tramite iniezioni multiple giornaliere di insulina, e si orienta verso un metodo duraturo per riprogrammare il sistema immunitario stesso. Per i milioni di persone che attualmente convivono con il diabete di tipo 1, questo potrebbe rappresentare un punto di svolta.

“Sebbene le iniezioni di insulina siano salvavita, non possono arrestare gli attacchi del sistema immunitario e non prevengono le complicanze a lungo termine”, ha affermato Wang. “Questo studio suggerisce un nuovo approccio al trattamento del diabete di tipo 1, intervenendo sulla causa principale, ovvero la disfunzione del sistema immunitario, anziché limitarsi a gestire la glicemia.”

Il trattamento sperimentale utilizza cellule staminali/stromali mesenchimali (MSC), ovvero cellule staminali adulte con una naturale capacità di rigenerare i tessuti e regolare il sistema immunitario. Precedenti studi clinici hanno dimostrato che le MSC standard possono contribuire a preservare la produzione residua di insulina nei pazienti con diabete di tipo 1. Tuttavia, in assenza di un mezzo per contrastare la grave risposta infiammatoria dell’organismo, le MSC possono essere sopraffatte prima di poter invertire completamente la malattia già in atto.

Per rinforzare le cellule, il team di Wang ha modificato geneticamente le MSC per produrre alfa-1-antitripsina (AAT), una proteina protettiva che agisce come uno scudo contro l’infiammazione. Questo crea un effetto cumulativo: le MSC-AAT sono ora in grado di proteggere le cellule produttrici di insulina sopravvissute nel pancreas e di bloccare allo stesso tempo la risposta immunitaria eccessiva. Il coautore senior Charlie Strange, MD, ha sottolineato che questa duplice azione rende il trattamento con MSC-AAT più efficace della terapia standard con cellule staminali.

Riprogrammare il sistema immunitario

Il team di Wang si è quindi prefissato l’obiettivo di comprendere come la terapia agisse a livello cellulare . Analizzando migliaia di singole cellule immunitarie, hanno scoperto che l’infusione di AAT-MSC non si limitava a sopprimere il sistema immunitario iperattivo, ma lo riprogrammava attivamente.

La terapia agisce rieducando due lati contesi del sistema immunitario: le cellule T regolatrici pacificatrici , che cercano di mantenere la produzione di insulina nel pancreas, e le cellule CD8 ⁺ I linfociti T killer, gli aggressori che guidano l’attacco immunitario e distruggono le cellule produttrici di insulina. Sebbene questa forza di difesa sia sempre presente nel pancreas, l’incessante sciame di cellule attaccanti nel diabete di tipo 1 ne sopraffà le capacità difensive, portando alla perdita della produzione di insulina.

Tuttavia, dopo il trattamento con AAT-MSC, Wang e il suo team hanno osservato un notevole aumento del numero di cellule “pacificatrici” e una diminuzione delle cellule “attaccanti” attive, che sembravano essere state portate all’esaurimento dalla terapia.

Un aspetto che distingue questo trattamento dagli altri è la sua durata. Sebbene le cellule staminali stesse vengano eliminate dall’organismo nel giro di poche ore o giorni, l’effetto di riprogrammazione immunitaria persiste.

“Per avere un impatto o curare il diabete di tipo 1, le cellule staminali stesse non devono essere presenti”, ha affermato Wang. “Questo significa che quando si somministra la terapia cellulare ai pazienti, l’effetto può durare da sei mesi a due anni, come si è visto negli studi clinici che utilizzano le MSC per una serie di malattie”. Wang ritiene che ciò sia dovuto al fatto che le AAT-MSC secernono fattori microscopici che continuano a proteggere gli organi del corpo anche molto tempo dopo la scomparsa delle cellule.

Un futuro pieno di speranza

Lo studio si è concentrato in particolare sul diabete di nuova insorgenza, un periodo in cui i pazienti hanno maggiori probabilità di conservare cellule produttrici di insulina che potrebbero essere recuperate. Il team di Wang sta attualmente testando la sicurezza e l’efficacia delle cellule staminali mesenchimali (MSC) in pazienti con diabete di tipo 1 di nuova insorgenza, nell’ambito di una sperimentazione clinica.

La ricerca ha implicazioni di vasta portata, e il team sta già esplorando come questa strategia di riprogrammazione immunitaria potrebbe essere applicata ad altre patologie infiammatorie e autoimmuni, come il lupus o la pancreatite cronica.

Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche prima che questo trattamento possa passare alla fase di sperimentazione clinica, i risultati offrono un profondo senso di speranza per il futuro della cura del diabete.

“Se i test preliminari avranno successo, vogliamo condurre un ampio studio multicentrico sul diabete di tipo 1”, ha affermato Wang. “La buona notizia è che ci sono studi che dimostrano che anche in chi soffre di diabete di tipo 1 da molti anni, rimangono cellule produttrici di insulina funzionanti. Quindi, si spera di poter applicare questa terapia anche alle persone con diabete di tipo 1 di lunga durata.”

Abstract

La terapia con cellule staminali/stromali mesenchimali (MSC) si prospetta come una promettente opzione terapeutica per il trattamento del diabete. Le attività antinfiammatorie e immunomodulatorie sono potenziate quando le MSC vengono modificate geneticamente per sovraesprimere l’alfa-1 antitripsina (AAT-MSC). Poiché una singola infusione di AAT-MSC ha invertito il diabete di nuova insorgenza in oltre il 50% dei topi diabetici non obesi femmina, abbiamo utilizzato il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, la citometria a flusso e le analisi funzionali per caratterizzare come le AAT-MSC modulano il CD4 ⁺ e CD8 ⁺ Cellule T nei linfonodi pancreatici (PLN) e nelle isole pancreatiche. Il trattamento con AAT-MSC ha aumentato le cellule T regolatorie (Treg) e ha soppresso in modo più efficace la proliferazione delle cellule T quando stimolate con anticorpi anti-CD3/CD28. I topi trattati hanno mostrato una riduzione delle cellule T helper 1 e CD8 ⁺ cellule T citotossiche. Studi in vitro hanno confermato la capacità delle AAT-MSC di promuovere l’espansione delle Treg sia nelle cellule di topo che in quelle umane, guidando le CD8 ⁺ Le cellule T vengono indirizzate verso un fenotipo esausto e la loro sopravvivenza aumenta sia nei topi che negli esseri umani. L’analisi con CellChat ha dimostrato che la terapia con AAT-MSC rafforza la comunicazione intercellulare, in particolare i segnali provenienti dalle cellule Treg diretti verso altre popolazioni di cellule dei linfonodi periferici e delle isole pancreatiche. Questi risultati chiariscono come le AAT-MSC modulano la risposta immunitaria e ne supportano la potenziale applicazione clinica per il diabete di tipo 1 e altre patologie autoimmuni o infiammatorie.

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