Riconsiderare il meccanismo d’azione degli inibitori dell’istone deacetilasi nel trattamento del cancro.

I ricercatori del Baylor College of Medicine e delle istituzioni che collaborano con esso stanno mettendo in discussione la comprensione tradizionale del funzionamento dei farmaci antitumorali chiamati inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC). Per decenni, gli scienziati hanno creduto che questi farmaci bloccassero gli enzimi HDAC, che guidano lo sviluppo del cancro alterando l’attivazione e la disattivazione dei geni.

Il presente studio suggerisce che gli inibitori delle HDAC non si basano necessariamente solo sull’inibizione delle HDAC, ma possono anche influenzare altre vie metaboliche. Lo studio, pubblicato su Signal Transduction and Targeted Therapy , sottolinea l’importanza di identificare i veri bersagli molecolari degli inibitori delle HDAC come prossimo passo per migliorare il trattamento del cancro.

“Il DNA all’interno delle cellule è avvolto attorno a proteine ​​chiamate istoni. Si ritiene che le modifiche chimiche agli istoni, come l’aggiunta o la rimozione di gruppi acetilici, determinino quali geni sono attivi”, ha affermato l’autore corrispondente, il dottor Zheng Sun, professore associato di medicina – endocrinologia, diabete e metabolismo – e membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center presso la Baylor University.

Le HDAC rimuovono i gruppi acetilici dagli istoni. L’idea prevalente è che l’aumento dell’acetilazione degli istoni tramite gli inibitori delle HDAC promuova cambiamenti benefici nell’espressione genica che potrebbero rallentare il cancro o portare alla morte delle cellule tumorali.

“Tuttavia, alcuni risultati non supportano questa idea”, ha affermato Sun. “In alcuni contesti, le HDAC non promuovono il cancro, ma agiscono invece come soppressori tumorali. Talvolta gli inibitori delle HDAC possono aumentare l’acetilazione degli istoni, ma con effetti solo moderati sull’espressione genica.”

Nel presente studio, Sun e i suoi colleghi hanno applicato molteplici approcci imparziali per indagare, in primo luogo, la relazione tra gli HDAC e vari tipi di cancro e, in secondo luogo, il ruolo degli HDAC nell’attività antitumorale degli inibitori degli HDAC. Hanno condotto questi studi su diversi modelli di tumori solidi in cui gli inibitori degli HDAC sono in fase di sperimentazione clinica.

“Le nostre analisi bioinformatiche imparziali hanno dimostrato che gli HDAC non sono sempre associati alla crescita del cancro: diversi tipi di HDAC o i loro livelli non correlano in modo coerente con la maggior parte dei tumori o con la sopravvivenza dei pazienti”, ha affermato la prima autrice, la dottoressa Chaitra Rai, ricercatrice post-dottorato presso il laboratorio Sun.

“Abbiamo inoltre scoperto che gli effetti antitumorali dell’inibitore di HDAC FK228 erano indipendenti dalla sua capacità di inibire le HDAC in un modello murino. Negli inibitori di HDAC che bloccano una famiglia di HDAC , abbiamo eliminato la loro capacità di inibire gli enzimi, eppure gli inibitori hanno mantenuto la maggior parte dei loro effetti antitumorali in un modello murino.”

Pertanto, sebbene alcuni inibitori delle HDAC possano agire attraverso le HDAC in determinati contesti, i risultati suggeriscono che questo meccanismo non sia così universale come si presumeva in precedenza.

“Proponiamo che gli inibitori delle HDAC possano interferire anche con altre proteine ​​e che colpire tali proteine ​​possa sopprimere il cancro”, ha affermato Sun. “Identificare altri bersagli molecolari degli inibitori delle HDAC rappresenta un passo importante verso il miglioramento del trattamento del cancro.”

Abstract

Gli inibitori dell’istone deacetilasi (HDI) sono approvati per il trattamento dei tumori ematologici e sono attualmente oggetto di centinaia di studi clinici per vari tipi di cancro e altre patologie, sebbene i loro meccanismi d’azione rimangano poco chiari. In questo studio, le nostre analisi bioinformatiche imparziali hanno rilevato che, per la maggior parte dei tipi di cancro, i livelli di espressione o le varianti genetiche dell’istone deacetilasi (HDAC) non correlano in modo coerente con la carcinogenesi, non predicono la sopravvivenza dei pazienti oncologici e non sono associati alle risposte cellulari agli HDI. Gli screening di librerie CRISPR dell’intero genoma non hanno identificato gli HDAC come geni che influenzano le risposte cellulari agli HDI. La sovraespressione di HDAC di Classe I a effetto dominante negativo causa un’iperacetilazione proteica simile a quella dell’HDI specifico di Classe I FK228, ma non presenta effetti citotossici o trascrittomici simili a quelli dell’FK228 in vitro e non altera gli effetti antitumorali dell’FK228 in vivo in un modello murino di tumore al fegato. Le manipolazioni chimiche di un SAHA pan-HDI possono abolire la sua attività inibitoria dell’HDAC senza alterare i suoi effetti antitumorali in vivo in un modello murino di cancro al colon allotrapiantato. Questi risultati suggeriscono che l’attività enzimatica dell’HDAC non è necessariamente la bersaglio de facto degli HDI per i loro effetti antitumorali. Questa scoperta incoraggia un cambiamento di prospettiva, abbandonando l’approccio ristretto incentrato sugli HDAC per comprendere la farmacodinamica degli HDI, aprendo nuove strade per lo sviluppo di composti di nuova generazione per il trattamento dei tumori e non solo.

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