Le proteine ​​del sistema immunitario emergono come possibile bersaglio per rallentare la progressione del morbo di Parkinson.

Gli anticorpi monoclonali possono bloccare una proteina chiave del sistema immunitario che favorisce la diffusione del danno alle cellule cerebrali nella malattia di Parkinson (PD). Questa proteina, chiamata glicoproteina non metastatica del melanoma B (GPNMB), potrebbe rappresentare una strategia promettente per lo sviluppo di un trattamento in grado di rallentare la progressione della malattia nelle sue fasi iniziali, secondo uno studio pubblicato su Neuron da ricercatori della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania.

“Molti pazienti affetti da malattia di Parkinson vengono diagnosticati nelle fasi iniziali, quando i sintomi sono relativamente lievi, ma al momento non esiste una cura in grado di rallentarne la progressione”, ha affermato l’autrice principale, la dottoressa Alice Chen-Plotkin, professoressa di neurologia titolare della cattedra Parker Family. “Questi primi risultati rappresentano un passo promettente verso lo sviluppo di questo tipo di trattamento”.

Come si diffonde il morbo di Parkinson nel cervello

Il morbo di Parkinson colpisce più di un milione di persone negli Stati Uniti, con circa 90.000 nuove diagnosi ogni anno. Sebbene la causa esatta della malattia rimanga sconosciuta, gli scienziati sanno da tempo che il Parkinson si diffonde nel cervello a stadi.

Questa progressione è causata da accumuli anomali di una proteina neuronale chiamata alfa-sinucleina . Questi accumuli si depositano all’interno dei neuroni colpiti, contribuendo alla loro disfunzione e morte, per poi essere rilasciati e assorbiti dai neuroni sani circostanti. Man mano che questa patologia si diffonde in diverse regioni cerebrali, i pazienti manifestano il peggioramento dei sintomi caratteristici del morbo di Parkinson, come tremori e difficoltà a camminare o deglutire.

Sebbene esistano diversi farmaci e terapie in grado di alleviare i sintomi del morbo di Parkinson, dalla levodopa alla stimolazione cerebrale profonda tramite un elettrodo impiantato, non esiste attualmente alcun trattamento in grado di rallentarne la progressione.

Identificare le cellule immunitarie come terapia inaspettata

In un precedente lavoro pubblicato nel 2022 , Chen-Plotkin e colleghi hanno identificato GPNMB come una molecola chiave coinvolta nella diffusione da neurone a neurone della patologia dell’alfa-sinucleina, rendendola un bersaglio terapeutico promettente.

In questo nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto che le microglia , le cellule immunitarie residenti nel cervello, sono una delle principali fonti di GPNMB, una proteina correlata al morbo di Parkinson. Quando le microglia si trovano in prossimità di neuroni danneggiati o morenti, producono quantità maggiori di GPNMB. Gli enzimi separano quindi la proteina dalla superficie cellulare, rilasciandone una parte che può circolare liberamente tra le cellule.

In esperimenti preclinici condotti su neuroni in coltura , Chen-Plotkin ha sviluppato anticorpi che bloccano la GPNMB, impedendo così la diffusione della patologia dell’alfa-sinucleina da cellula a cellula.

“Questi risultati suggeriscono che il morbo di Parkinson potrebbe essere guidato da un ciclo che si autoalimenta: l’alfa-sinucleina si accumula nei neuroni, danneggiandoli. Il danno ai neuroni innesca il rilascio di GPNMB, che accelera la diffusione dell’alfa-sinucleina, portando a ulteriori danni”, ha affermato Chen-Plotkin.

“Interrompere questo ciclo potrebbe, auspicabilmente, rallentare o addirittura arrestare la diffusione dell’alfa-sinucleina nel cervello e la conseguente neurodegenerazione.”

Tracciare un possibile percorso verso una terapia in grado di modificare il decorso della malattia.

Per valutare la rilevanza di questi risultati negli esseri umani, il team ha analizzato il tessuto di 1.675 cervelli conservati nella Penn Brain Bank. Gli individui con varianti genetiche associate a una maggiore produzione di GPNMB hanno mostrato una patologia da alfa-sinucleina più estesa, fornendo una solida prova nell’uomo del ruolo centrale che questa proteina svolge nella progressione della malattia.

Inoltre, livelli elevati di GPNMB non sono risultati associati ai marcatori di altre malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer.

“Questi risultati sono promettenti per i modelli di laboratorio e per l’analisi del tessuto cerebrale umano, ma abbiamo ancora molto lavoro da fare prima di poter applicare questa terapia agli esseri umani”, ha affermato Chen-Plotkin. “Detto questo, questi risultati sono incoraggianti mentre continuiamo a lavorare per sviluppare un nuovo trattamento per il Parkinson.”

Riepilogo

La glicoproteina non metastatica del melanoma B (GPNMB) è fondamentale per l’assorbimento cellulare delle forme patologiche di alfa-sinucleina (aSyn), la proteina caratteristica della malattia di Parkinson (PD). In questo studio, dimostriamo che il dominio extracellulare non ancorato alla membrana di GPNMB può funzionare in modo non autonomo a livello cellulare. Nel cervello umano, GPNMB è ampiamente espressa nei neuroni e nella microglia. Nella microglia derivata da cellule staminali pluripotenti indotte (iMicroglia), l’espressione e la secrezione di GPNMB aumentano con l’esposizione a neuroni apoptotici. Nel modello di PD indotto da fibrille di aSyn, GPNMB derivata da iMicroglia aumenta l’assorbimento neuronale di aSyn e lo sviluppo della patologia da aSyn, anche nei neuroni privi di GPNMB . Al contrario, gli anticorpi anti-GPNMB proteggono i neuroni dallo sviluppo della patologia da aSyn. Infine, in 1.675 casi post-mortem umani, GPNMB i genotipi che conferiscono una maggiore espressione di GPNMB sono associati a una patologia aSyn più diffusa. I nostri dati suggeriscono un ciclo di feedback positivo, in cui la neurodegenerazione innesca un aumento microgliale La secrezione di GPNMB porta ad un aumento della patologia neuronale da α-sinucleina e alla neurodegenerazione. È importante sottolineare che questo ciclo può essere interrotto terapeuticamente dagli anticorpi anti-GPNMB.

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