Un composto rivoluzionario contro l’Alzheimer ha protetto le cellule cerebrali, prolungato la durata della vita nei topi e potrebbe aprire la strada a una strategia di trattamento completamente nuova.
Un promettente composto sperimentale sviluppato dai ricercatori dell’ETH di Zurigo potrebbe offrire una nuova via per rallentare la progressione del morbo di Alzheimer. Negli studi condotti sui topi, il trattamento ha ridotto la perdita di cellule nervose, ha contribuito a prolungare la vita degli animali e ha agito su un processo biologico non trattato dai farmaci attualmente in uso contro l’Alzheimer.
Il composto, noto ai ricercatori come “Composto 10”, è il risultato di quasi vent’anni di lavoro condotto da Ursula Quitterer, professoressa di farmacologia molecolare presso il Politecnico federale di Zurigo (ETH).
Una lunga ricerca di nuovi indizi sull’Alzheimer
La ricerca è iniziata quasi 20 anni fa, quando Quitterer ha ricevuto campioni di tessuto cerebrale da un collega dell’ospedale universitario Ain Shams del Cairo. I campioni erano stati raccolti durante interventi chirurgici per la rimozione di tumori e provenivano sia da persone affette da demenza che da individui sani.
Quei campioni hanno contribuito ad avviare un’indagine su una proteina chiamata GRK2, che è al centro della ricerca di Quitterer da molti anni.
La GRK2 svolge un ruolo importante in tutto l’organismo. Come proteina regolatrice, aiuta le cellule a rispondere ai segnali e ad adattarsi allo stress. È attiva in diversi organi, tra cui il cuore e il cervello, dove supporta la sana funzione delle cellule nervose.
Utilizzando sia tessuto cerebrale umano che modelli murini della malattia di Alzheimer, il team dell’ETH di Zurigo ha scoperto prove che la GRK2 potrebbe essere un fattore determinante nella demenza. I loro risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Cell Reports Medicine .
Quando una proteina protettiva diventa dannosa
All’interno delle cellule, la GRK2 esiste in due forme. Una forma funziona normalmente, mentre l’altra viene inattivata attraverso processi cellulari.
I ricercatori hanno scoperto che la versione inattiva si accumula in grandi quantità nel cervello delle persone affette da demenza. Modelli simili sono stati osservati anche nei topi che sviluppano sintomi simili all’Alzheimer.
Ulteriori esperimenti hanno rivelato che le molecole GRK2 inattive si aggregano all’interno delle cellule nervose. Questi aggregati si attaccano ai mitocondri, le strutture spesso definite le “centrali energetiche” delle cellule, e ne interferiscono con la funzione.
“Gli aggregati di GRK2 bloccano i pori dei mitocondri, riducendo la quantità di energia che possono fornire e creando una situazione di stress all’interno delle cellule”, spiega Quitterer.
Il team ha inoltre scoperto che la GRK2 inattiva sembra aumentare la produzione di beta-amiloide, un frammento proteico ampiamente associato alla malattia di Alzheimer.
Questo crea un circolo vizioso dannoso. La proteina beta-amiloide sottopone le cellule nervose a ulteriore stress, che porta alla formazione di una quantità ancora maggiore di GRK2 inattiva. Con l’accumulo e la formazione di aggregati di GRK2, il processo patologico continua ad accelerare.
Il composto 10 interrompe il ciclo
Per interrompere questo ciclo, i ricercatori hanno progettato e testato diversi composti sperimentali su colture cellulari e topi.
Tra questi, il composto 10 ha fornito i risultati più significativi. Il composto ha impedito alle molecole di GRK2 di formare aggregati dannosi, consentendo ai mitocondri di funzionare in modo più efficace. Di conseguenza, i depositi di beta-amiloide si sono ridotti, le cellule nervose sono rimaste più sane e la morte cellulare è stata rallentata.
I benefici si estendevano oltre il cervello.
Nei topi, il composto 10 sembra aver migliorato la funzione cardiaca e influenzato i cambiamenti legati all’invecchiamento. I ricercatori hanno osservato che gli animali trattati sviluppavano meno capelli grigi con l’avanzare dell’età.
Perché la ricerca ha richiesto quasi due decenni
Il team ha completato la fase di ricerca di base e ha depositato la domanda di brevetto per il composto 10.
Secondo Quitterer, uno dei motivi per cui il lavoro ha richiesto così tanto tempo è la natura stessa della ricerca sull’Alzheimer.
“Ci è voluto così tanto tempo semplicemente perché nella ricerca sull’Alzheimer tutto richiede molto tempo”, spiega Quitterer.
Poiché l’Alzheimer è una malattia legata all’età, i ricercatori hanno lavorato con topi anziani. Questi animali avevano in genere un’età compresa tra un anno e mezzo e due anni. Ogni esperimento ha richiesto un lasso di tempo simile prima che si potessero trarre conclusioni significative e si potesse passare alla fase successiva della ricerca.
“È tutto molto più lento rispetto, ad esempio, alla ricerca sul cancro.”
Un nuovo bersaglio per le future terapie contro l’Alzheimer
Il Politecnico di Zurigo (ETH) e i ricercatori sono ora alla ricerca di un’azienda interessata a portare avanti lo sviluppo del Composto 10 verso la fase di farmaco.
“L’Alzheimer è una malattia molto complessa”, afferma Quitterer. I farmaci attualmente disponibili non curano la malattia, ma al massimo ne rallentano la progressione di alcuni mesi.
“Ecco perché è così importante aver identificato una nuova proteina bersaglio, la GRK2, e un principio attivo che agisce tramite la GRK2 e quindi con un meccanismo diverso rispetto ai farmaci attualmente utilizzati per l’Alzheimer.”
Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche prima che il composto possa essere testato sull’uomo, la scoperta apre la strada a una nuova strategia terapeutica. I ricercatori ritengono che la combinazione del Composto 10 con i farmaci attualmente in uso per l’Alzheimer potrebbe in futuro offrire maggiori benefici e migliorare la qualità della vita dei pazienti.
Riepilogo
La chinasi 2 del recettore accoppiato alle proteine G (GRK2) svolge funzioni essenziali nella crescita e nella sopravvivenza cellulare. Alla ricerca di una connessione tra GRK2 e la malattia neurodegenerativa di Alzheimer (AD), abbiamo riscontrato un aumento della GRK2 fosforilata sulla serina-670 (fosfo-S670-GRK2) aggregata nel cervello di topi modello di AD e di pazienti con demenza probabilmente dovuta ad AD. L’aggregazione dannosa di fosfo-S670-GRK2 è indotta da due proteine caratteristiche dell’AD: la beta-amiloide e la proteina TAU-P301L, che induce la formazione di grovigli neurofibrillari. La fosfo-S670-GRK2 aggregata innesca l’aggregazione di TOMM6 (translocasi della membrana mitocondriale esterna 6), promuove la disfunzione mitocondriale e aumenta la beta-amiloide. L’espressione transgenica di GRK2-K220R inattiva o di un peptide inibitore di GRK dimostra che le caratteristiche neuropatologiche sono causate dall’inattivazione di GRK2. Il ripristino di TOMM6 mediante espressione neuronale specifica di TOMM6 riduce le placche di beta-amiloide ma aumenta la beta-amiloide solubile e la mortalità. Al contrario, la ricostituzione di GRK2 monomerica e la degradazione proteasomica di fosfo-S670-GRK2 mediante piccole molecole contrastano le caratteristiche neuropatologiche dell’AD, prevengono la perdita neuronale e migliorano la sopravvivenza. Pertanto, il targeting dell’aggregazione patologica di GRK2 rallenta la neurodegenerazione indotta dall’invecchiamento.Abstract Grafico
Materials provided by ETH Zurich. Note: Content may be edited for style and length.
- Joshua Abd Alla, Alexander Perhal, Xuebin Fu, Andreas Langer, Yasser el Faramawy, Ursula Quitterer. Analysis of GRK2 aggregation in the pathology of Alzheimer disease in animal models. Cell Reports Medicine, 2026; 7 (4): 102707 DOI: 10.1016/j.xcrm.2026.102707
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