Gli scienziati dello Scripps Research hanno scoperto un “interruttore” molecolare che sembra alimentare la dannosa infiammazione cerebrale osservata nella malattia di Alzheimer. Hanno scoperto che una proteina chiamata STING subisce un’alterazione chimica tale da mantenere il sistema immunitario del cervello in uno stato di iperattività, danneggiando le connessioni tra le cellule nervose. Immagine Crediti: AI/TheSolver.It
Il cervello possiede un proprio sistema immunitario innato che aiuta a rilevare le minacce e a proteggere le cellule nervose. Tuttavia, sempre più evidenze suggeriscono che nella malattia di Alzheimer queste cellule immunitarie rimangono bloccate in uno stato di attivazione cronica. Invece di essere d’aiuto, scatenano un’infiammazione persistente che può danneggiare le connessioni tra le cellule cerebrali.
Ora, i ricercatori dello Scripps Research hanno identificato un meccanismo molecolare che sembra svolgere un ruolo chiave in questo processo. Utilizzando cellule cerebrali umane affette da Alzheimer e altri modelli sperimentali, il team ha scoperto un cambiamento chimico in grado di portare la risposta immunitaria del cervello a un livello eccessivo. I risultati, pubblicati su Cell Chemical Biology , indicano un nuovo promettente bersaglio per i futuri trattamenti contro l’Alzheimer.
Una proteina chiave collegata all’infiammazione cerebrale
Lo studio si concentra su una proteina chiamata STING, che normalmente fa parte del sistema di allarme precoce dell’organismo contro le minacce. I ricercatori hanno scoperto che nella malattia di Alzheimer, la proteina STING subisce una modificazione chimica nota come S-nitrosilazione (o SNO, una reazione che coinvolge zolfo, ossigeno e azoto). Questa alterazione sembra rendere la proteina eccessivamente attiva, alimentando un’infiammazione dannosa.
Quando gli scienziati hanno bloccato questa specifica modificazione chimica in un modello murino della malattia di Alzheimer, i livelli di neuroinfiammazione sono diminuiti.
“Questo rappresenta un nuovo e importante bersaglio terapeutico per la malattia di Alzheimer”, afferma l’autore senior Stuart Lipton, titolare della cattedra Step Family Foundation presso lo Scripps Research e neurologo clinico. “È entusiasmante constatare che il blocco di questo interruttore nei topi riduce l’infiammazione e protegge proprio le connessioni tra le cellule cerebrali che vengono perse nella malattia di Alzheimer, soprattutto perché abbiamo riscontrato l’attivazione dello stesso percorso in campioni di cervello umano affetti da Alzheimer e in modelli derivati da cellule staminali umane.”
La scoperta di un processo chimico dannoso
Oltre 30 anni fa, Lipton scoprì il processo biologico noto come S-nitrosilazione. Durante questa reazione, una molecola correlata all’ossido nitrico (NO) si lega a un amminoacido cisteina all’interno di una proteina, creando quello che gli scienziati chiamano “SNO” e modificando il comportamento della proteina.
Precedenti studi condotti nel laboratorio di Lipton hanno dimostrato che questo processo può essere innescato da fattori quali l’invecchiamento, l’infiammazione e l’esposizione ad agenti ambientali, tra cui l’inquinamento atmosferico e il fumo degli incendi boschivi. Quando un gran numero di proteine viene colpito, la conseguente alterazione, descritta come una “tempesta di SNO”, può interferire con la normale funzione cellulare.
I ricercatori hanno collegato questo fenomeno a diverse malattie, tra cui il cancro, il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer.
Perchè non farla
Ti piace il nostro
impegno nella divulgazione ?
Aiutaci con una
Di qualunque importo Con PayPal Grazie per il sostegno
Individuare il punto di svolta dell’Alzheimer
Per il nuovo studio, il team di Lipton si è concentrato su STING perché ricerche precedenti lo avevano già collegato all’infiammazione nella malattia di Alzheimer.
Guidato dalla ricercatrice post-dottorato Lauren Carnevale, il gruppo ha collaborato con il professor John Yates III dello Scripps Research, uno dei massimi esperti di spettrometria di massa e titolare della cattedra John Lytton Young. Insieme, hanno identificato la posizione esatta sulla proteina STING in cui avviene la S-nitrosilazione.
La loro indagine ha rivelato che la reazione prende di mira una componente specifica della proteina chiamata cisteina 148. Una volta che questo sito viene S-nitrosilato, STING inizia ad aggregarsi in complessi più grandi che attivano risposte infiammatorie.
I ricercatori hanno rilevato alti livelli di questa forma alterata, nota come SNO-STING, nel tessuto cerebrale post-mortem di persone affette dal morbo di Alzheimer. Livelli elevati sono stati riscontrati anche in cellule immunitarie del cervello umano coltivate in laboratorio ed esposte a proteine correlate all’Alzheimer, nonché in un modello murino della malattia.
Un ciclo infiammatorio autoalimentato
Il team ha inoltre scoperto che gli aggregati proteici comunemente associati alla malattia di Alzheimer, tra cui la beta-amiloide e l’alfa-sinucleina, possono innescare la S-nitrosilazione di STING.
Questa scoperta suggerisce che l’infiammazione potrebbe rimanere intrappolata in un ciclo ripetitivo. Gli aggregati proteici, insieme all’invecchiamento e ai fattori ambientali, potrebbero innescare un’infiammazione che genera ossido nitrico. Tale ossido nitrico può quindi promuovere la S-nitrosilazione di STING, che alimenta ulteriormente l’infiammazione e amplifica ulteriormente il processo.
Per verificare se interrompere questo ciclo potesse essere d’aiuto, i ricercatori hanno creato una versione di STING priva di cisteina 148, che quindi non poteva subire la S-nitrosilazione.
Quando questa proteina modificata è stata introdotta in un modello murino di malattia di Alzheimer, le cellule immunitarie cerebrali hanno mostrato livelli di infiammazione molto più bassi. Altrettanto importante è stata la protezione delle sinapsi che collegano le cellule nervose, preservandole dal deterioramento. La conservazione di queste connessioni è fortemente associata alla protezione contro il declino cognitivo osservato nella demenza.
Una potenziale nuova strategia di trattamento
“Ciò che rende questo bersaglio particolarmente promettente è la possibilità di silenziare l’iperattivazione patologica di STING senza bloccare la normale risposta immunitaria”, afferma Lipton. “STING è comunque necessario per proteggersi dalle infezioni e, quando agiamo sulla cisteina 148, non blocchiamo l’intera molecola, ma impediamo semplicemente che STING si iperattivi.”
Il team di ricerca sta attualmente sviluppando piccole molecole progettate per bloccare la cisteina 148 e prevede di valutarle in futuri studi preclinici.
Oltre a Lipton, Carnevale e Yates, gli autori dello studio “La regolazione redox delle vie neuroinfiammatorie contribuisce al danno cerebrale nella malattia di Alzheimer” sono Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K Raspur, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Emily Schahrer, Henry Scott, Nhi Lang, Jolene K. Diedrich e Amanda J. Roberts dello Scripps Research.
Questo lavoro è stato parzialmente finanziato dai National Institutes of Health (R35 AG071734, U01 AG088679, RF1 AG057409, R01 AG078756, R01 AG056259, R01 DA048882, DP1 DA041722 e R01 AG077046) e dal Dipartimento della Difesa/Dipartimento dell’Esercito degli Stati Uniti (AR230101).
La neuroinfiammazione è un elemento centrale della disfunzione sinaptica e del declino cognitivo nella malattia di Alzheimer (AD), tuttavia i meccanismi molecolari che guidano l’attivazione aberrante dell’immunità innata rimangono poco chiari. In questo studio, identifichiamo la S -nitrosilazione come una nuova modificazione post-traduzionale sulla proteina chiave della segnalazione immunitaria, lo stimolatore dei geni dell’interferone (STING), una proteina regolata dal potenziale redox, collegando così lo stress nitrosativo alla neuroinfiammazione patologica. Abbiamo scoperto che la cisteina 148 sulla proteina STING umana promuove l’oligomerizzazione di STING e un’eccessiva segnalazione dell’interferone di tipo I, un meccanismo osservato nel cervello post-mortem di pazienti affetti da AD e in un modello murino transgenico di AD.
Questa modifica rappresenta un interruttore critico per l’attivazione di STING, fornendo un collegamento causale tra stress nitrosativo e disregolazione dell’immunità innata nella malattia di Alzheimer. Comprendere il meccanismo di attivazione di STING è essenziale per i progressi traslazionali, poiché STING regola vie metaboliche come l’autofagia, l’attivazione dell’inflammasoma e la segnalazione dell’interferone, tutte coinvolte nella neurodegenerazione. È importante sottolineare che il targeting selettivo della cisteina 148 potrebbe consentire la modulazione terapeutica della neuroinfiammazione patologica, preservando al contempo le funzioni omeostatiche di STING necessarie per la difesa immunitaria innata.
I nostri risultati forniscono un quadro molecolare per comprendere come la segnalazione redox guidi la neuroinfiammazione nella malattia di Alzheimer e introducono la S- nitrosilazione di STING come potenziale bersaglio terapeutico. Collegando una specifica modificazione post-traduzionale alla disregolazione funzionale in modelli rilevanti per la malattia, questo lavoro apre nuove prospettive per lo sviluppo di strategie antinfiammatorie mirate, volte a rallentare o prevenire la progressione della malattia di Alzheimer.
Punti salienti
La proteina STING umana è S -nitrosilata in corrispondenza della cisteina 148.
La proteina S -nitrosilata (SNO)-STING è stata osservata nel cervello post-mortem di pazienti affetti da malattia di Alzheimer.
La S -nitrosilazione promuove l’infiammazione microgliale e la disfunzione sinaptica
Prendere di mira SNO-STING fornisce una strategia per modulare la neuroinfiammazione
Riepilogo
È noto che l’attivazione aberrante della segnalazione immunitaria innata contribuisce alla neuroinfiammazione nei disturbi neurologici legati all’età, ma i meccanismi alla base di questa attivazione rimangono poco chiari. In questo studio, abbiamo scoperto che la S -nitrosilazione proteica, una modificazione post-traduzionale redox, regola la proteina STING (stimolatore dei geni dell’interferone) nella malattia di Alzheimer (AD). Utilizzando una combinazione di biologia chimica redox e spettrometria di massa, abbiamo identificato la S -nitrosilazione della cisteina 148 come una modificazione critica che facilita l’oligomerizzazione di STING e innesca un’eccessiva segnalazione dell’interferone di tipo I in modo causale. Questa modificazione è stata osservata nel tessuto cerebrale post-mortem di pazienti affetti da AD, nelle cellule immunitarie innate derivate da cellule staminali pluripotenti indotte umane (hiPSC) esposte ad aggregati proteici correlati all’AD e in un modello murino transgenico di AD. I nostri risultati rivelano un nuovo legame molecolare tra stress nitrosativo e disregolazione dell’immunità innata che alimenta la neuroinfiammazione e la perdita sinaptica nell’AD. Prendere di mira questa cisteina sensibile al potenziale redox rappresenta una promettente strategia terapeutica per modulare la neuroinfiammazione e potenzialmente rallentare la progressione della malattia.
abstract grafico
Approfondimenti
Materials provided by Scripps Research Institute. Note: Content may be edited for style and length.
Lauren N. Carnevale, Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K Raspur, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Emily Schahrer, Henry Scott, Nhi Lang, Jolene K. Diedrich, Amanda J. Roberts, John R. Yates, Stuart A. Lipton. Redox regulation of neuroinflammatory pathways contributes to damage in Alzheimer’s disease brain. Cell Chemical Biology, 2026; DOI: 10.1016/j.chembiol.2026.03.017
by 