Prendere di mira l’enzima potrebbe bloccare la diffusione del cancro al cervello con minori effetti collaterali.

Un nuovo studio ha individuato un metodo più preciso ed efficace per prevenire la diffusione del cancro al cervello. L’articolo, pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences , descrive in dettaglio lo sviluppo di nuovi farmaci candidati che prendono di mira un enzima chiave implicato nella diffusione al cervello, di tumori al polmone, al seno, alla pelle e di altri tipi di cancro. Questo lavoro si basa su una promettente nuova strategia terapeutica, già presentata lo scorso anno dallo stesso gruppo di ricercatori.

I nuovi farmaci candidati sono progettati per intercettare le cellule tumorali aggressive prima che si stacchino dai tumori primari e raggiungano il cervello.

L’autrice principale, Sheila Singh, che insegna sia al King’s College di Londra che alla McMaster University, afferma che questo tipo di cancro, chiamato tumore cerebrale metastatico, è il tipo più comune di tumore cerebrale negli adulti e ha una prognosi estremamente infausta, con il 90% dei pazienti che muore entro un anno dalla diagnosi.

L’attuale paradigma di trattamento è in gran parte palliativo, aggiunge, ed è per questo che il suo gruppo si sta concentrando sullo sviluppo di interventi preventivi.

“Identificando i pazienti ad alto rischio di sviluppare questo tipo di tumore cerebrale e cercando di intercettare le cellule metastatiche prima ancora che possano formare un tumore al cervello, possiamo trasformare questa malattia fatale in una completamente prevenibile”, ha affermato Sheila Singh, professoressa di neuro-oncologia e neurochirurgia al King’s College di Londra e alla McMaster University.

Un obiettivo più ristretto per il trattamento

Le nuove terapie, sviluppate da Block Biosciences, società nata da una costola dell’Università McMaster, prendono di mira un enzima chiamato IMPDH2, che svolge un ruolo cruciale nello sviluppo delle metastasi cerebrali.

L’IMPDH è da tempo oggetto di studio come potenziale bersaglio farmacologico nella ricerca sul cancro, e alcuni farmaci candidati sono persino giunti alla fase di sperimentazione sull’uomo. Tuttavia, i farmaci che bloccano l’IMPDH hanno storicamente causato effetti collaterali significativi, poiché inibiscono anche le cellule sane.

Il gruppo di Singh, tuttavia, si sta concentrando sull’IMPDH2, una delle due forme dell’enzima vitale per le cellule che danno origine alle metastasi cerebrali. A differenza dell’altra forma, l’IMPDH2 non è abbondante nei tessuti sani, il che indica che i farmaci che agiscono selettivamente sull’IMPDH2 elimineranno le cellule tumorali anomale senza causare effetti collaterali significativi.

“Adottare un approccio altamente selettivo per eliminare queste cellule che danno origine al cancro ci permette di trovare il giusto equilibrio tra efficacia e sicurezza”, ha affermato Agata Kieliszek, ricercatrice post-dottorato presso la McMaster University e responsabile della biologia e delle operazioni presso Block Biosciences.

Lo sviluppo di nuovi farmaci è ora in corso, sotto la guida congiunta di chimici farmaceutici della McMaster University e di Block University. Il team di ricerca collaborativo ha già progettato e sintetizzato diverse centinaia di potenziali farmaci mirati all’IMPDH2 e sta selezionando i migliori tra questi composti per farli progredire ulteriormente nelle fasi di sviluppo clinico.

Significato

Le metastasi cerebrali (BM) rappresentano una delle principali cause di morte per cancro. Sebbene la radiochirurgia stereotassica possa essere efficace per il controllo locale in alcuni pazienti, è ancora considerata una terapia palliativa, con il 90% dei pazienti che muore entro 12 mesi. Gli esperti in letteratura concordano sul fatto che prevenire la formazione di tumori sia preferibile al trattamento di quelli già esistenti. In questo studio, analizziamo una strategia terapeutica mirata a un fattore chiave nello sviluppo delle metastasi cerebrali e di altri tumori, ovvero l’immunosoppressione che in passato ha impedito lo sviluppo clinico di inibitori. I nostri risultati preliminari giustificano ulteriori validazioni e suggeriscono un cambiamento nell’attuale standard di cura, sostituendo i trattamenti palliativi con terapie in grado di migliorare significativamente la prognosi dei pazienti a rischio.

Abstract

Le metastasi cerebrali (BM) si verificano nel 26% dei pazienti oncologici e presentano un tasso di mortalità del 90% entro un anno dalla diagnosi, eppure l’attuale standard di cura rimane palliativo. Abbiamo precedentemente dimostrato che la sintesi de novo di GTP è una vulnerabilità metabolica farmacologicamente sfruttabile nelle cellule delle metastasi cerebrali, attraverso il suo enzima limitante la velocità di reazione, l’inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Gli inibitori di IMPDH sono giunti in passato alla fase II degli studi oncologici, fallendo in gran parte a causa delle tossicità dose-limitanti associate all’inibizione fuori bersaglio di IMPDH1, l’isoenzima espresso costitutivamente nei linfociti umani normali. In questo studio, abbiamo determinato che un singolo sottotipo (isoenzima) di IMPDH, IMPDH2, è specificamente sovraregolato nelle cellule che danno origine alle metastasi cerebrali (BMIC), assente nel tessuto cerebrale normale, ed è sufficiente a guidare la formazione delle metastasi cerebrali. Inoltre, dimostriamo che l’eliminazione genetica di IMPDH2 arresta la proliferazione delle cellule del midollo osseo in vitro e l’insorgenza del midollo osseo in vivo. Abbiamo sintetizzato composti selettivi per IMPDH2 e dimostrato che mantengono un potente effetto antiproliferativo sulle cellule del midollo osseo, preservando al contempo la funzione delle cellule immunitarie rispetto agli inibitori pan-IMPDH sviluppati in precedenza. Inoltre, introduciamo una correlazione positiva tra la selettività del composto per IMPDH2 e la capacità di agire in sinergia con Osimertinib: il trattamento standard per il carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione di EGFR. Nel complesso, i nostri risultati suggeriscono che il blocco specifico di IMPDH2 rappresenta un’efficace strategia terapeutica per il midollo osseo, superando gli effetti immunosoppressivi che in passato hanno ostacolato lo sviluppo clinico degli inibitori pan-IMPDH. Una terapia specifica per IMPDH2 potrebbe essere somministrata in concomitanza con i trattamenti standard per il tumore primario, offrendo un approccio sicuro e intercettivo per il midollo osseo.

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