Scoperti una serie di geni che un giorno potrebbero aiutare i ricercatori a sviluppare terapie per la rigenerazione degli arti umani.

“Questa importante ricerca ha riunito tre laboratori, che lavorano su tre organismi diversi per confrontare la rigenerazione”, ha affermato Josh Currie, professore assistente di biologia alla Wake Forest University, il cui laboratorio studia la salamandra axolotl messicana. “Ci ha dimostrato che esistono programmi genetici universali e unificanti che guidano la rigenerazione in tipi di organismi molto diversi, come salamandre, pesci zebra e topi.”

Al progetto hanno partecipato anche David A. Brown, chirurgo plastico della Duke University, che studia la rigenerazione delle dita nei topi, e Kenneth D. Poss dell’Università del Wisconsin-Madison, la cui ricerca si concentra sulla rigenerazione delle pinne nei pesci zebra.

Geni di rigenerazione condivisi tra specie diverse

In tutto il mondo, ogni anno si verificano oltre un milione di amputazioni a causa di malattie vascolari correlate al diabete, traumi, infezioni e tumori, secondo le statistiche del Global Burden of Disease. I ricercatori prevedono che questo numero aumenterà con l’invecchiamento della popolazione e la crescente diffusione del diabete.

Per anni, gli scienziati hanno cercato di trovare il modo di andare oltre le protesi e di sviluppare trattamenti in grado di ripristinare il movimento, la sensibilità e la funzionalità naturali. Questo nuovo studio suggerisce che un gruppo di geni noti come geni SP potrebbe svolgere un ruolo centrale in questo sforzo.

I ricercatori hanno scelto axolotl, pesci zebra e topi perché ogni specie offre spunti unici sulla rigenerazione.

Gli axolotl sono famosi per la loro straordinaria capacità di rigenerare interi arti, code, tessuto del midollo spinale e parti di organi come cuore, cervello, polmoni, fegato e mascella.

Il pesce zebra è un altro straordinario modello di rigenerazione, poiché è in grado di rigenerare ripetutamente le pinne caudali danneggiate. È inoltre capace di riparare cuore, cervello, midollo spinale, reni, retine e pancreas.

I topi sono stati inclusi nello studio perché, come gli esseri umani, sono mammiferi. I topi sono in grado di rigenerare la punta delle dita, e anche gli esseri umani a volte possono rigenerare la punta delle dita se il letto ungueale rimane intatto dopo una lesione, consentendo la rigenerazione di pelle, carne e ossa.

Currie ha affermato che il team ha scoperto che l’epidermide in rigenerazione, ovvero il tessuto cutaneo, in tutte e tre le specie attivava due geni chiamati SP6 e SP8. I ricercatori hanno quindi iniziato a studiare in che modo esattamente questi geni contribuiscono alla rigenerazione.

Tim Curtis Jr., dottorando in biologia, ha partecipato al lavoro nel laboratorio di Currie, insieme alla studentessa universitaria Elena Singer-Freeman, borsista Goldwater e laureata in biochimica e biologia molecolare alla Wake Forest nel 2025.

Gli esperimenti con CRISPR rivelano un ruolo chiave nella ricrescita degli arti

I ricercatori hanno scoperto che SP8 è particolarmente importante per la rigenerazione degli arti nelle salamandre. Utilizzando la tecnologia di editing genetico CRISPR, il team di Currie ha rimosso SP8 dal genoma dell’axolotl.

In assenza di questo gene, gli axolotl non erano in grado di rigenerare correttamente le ossa degli arti. Gli scienziati hanno osservato problemi simili nei topi in cui i geni SP6 e SP8 erano assenti nelle dita in rigenerazione.

Sfruttando questi risultati, il laboratorio di Brown ha progettato una terapia genica virale basata su un potenziatore della rigenerazione tissutale precedentemente identificato nel pesce zebra.

La terapia ha somministrato una molecola di segnalazione chiamata FGF8, che normalmente viene attivata da SP8. Nei topi, il trattamento ha favorito la rigenerazione ossea nelle dita danneggiate e ha parzialmente ripristinato alcune capacità rigenerative perse in assenza dei geni SP.

Gli arti umani non sono in grado di rigenerarsi naturalmente come quelli delle salamandre, ma i ricercatori ritengono che le terapie future potrebbero potenzialmente imitare alcuni dei meccanismi biologici controllati dai geni SP.

“Possiamo usare questo come una sorta di prova di principio che ci permetterebbe di sviluppare terapie in grado di sostituire questo tipo di epidermide rigenerativa nella ricrescita dei tessuti umani”, ha spiegato Currie.

Verso la rigenerazione degli arti umani del futuro

I ricercatori avvertono che il lavoro è ancora in una fase iniziale e che saranno necessari molti altri studi prima che le scoperte sui topi possano tradursi in terapie per gli esseri umani. Ciononostante, Currie ha descritto la ricerca come un’importante base per i futuri trattamenti rigenerativi.

“Gli scienziati stanno esplorando diverse soluzioni per la sostituzione degli arti, tra cui impalcature bioingegnerizzate e terapie con cellule staminali”, ha spiegato Currie. “L’approccio di terapia genica utilizzato in questo studio rappresenta una nuova strada che può integrare e potenzialmente potenziare quella che sarà sicuramente una soluzione multidisciplinare per rigenerare un giorno gli arti umani.”

Currie ha inoltre sottolineato l’importanza della collaborazione tra scienziati che lavorano su animali e sistemi biologici molto diversi.

“Spesso gli scienziati lavorano in compartimenti stagni: ci occupiamo solo di axolotl, o solo di topi, o solo di pesci”, ha affermato Currie. “Un aspetto davvero eccezionale di questa ricerca è che lavoriamo su tutti questi diversi organismi. Questo è un risultato straordinario, e spero che vedremo sempre più spesso questo tipo di approccio sul campo.”

Astratto

La perdita degli arti rimane una sfida clinica significativa, ma gli approcci di medicina rigenerativa, come la terapia genica, offrono una strategia promettente per innescare programmi di rigenerazione endogena. Le configurazioni vettoriali ottimali e i bersagli molecolari per la riparazione scheletrica degli arti non sono ben definiti. In questo studio, abbiamo sfruttato le conoscenze acquisite da specie con un’elevata capacità endogena di rigenerazione degli arti per progettare una piattaforma di somministrazione genica diretta da enhancer che funziona durante la rigenerazione delle dita del topo, un modello ben caratterizzato per la rigenerazione parziale degli arti nei mammiferi. Il sequenziamento dell’RNA a singola cellula della rigenerazione della pinna caudale del pesce zebra, combinato con i dati di espressione negli arti in rigenerazione della salamandra e nelle punte delle dita del topo, ha indicato la famiglia di fattori di trascrizione SP come mediatori conservati, espressi a livello epidermico, della ricrescita degli arti. Mutanti nulli di Sp8 hanno mostrato una rigenerazione degli arti compromessa nelle salamandre, mentre il knockout condizionale di Sp6 e/o Sp8 nell’epidermide basale del topo ha determinato una rigenerazione difettosa della punta ossea delle dita, coinvolgendo un programma osteoclastogenico mediato da IL-17. L’espressione spaziotemporalmente mirata di FGF8, un bersaglio noto dei fattori SP, utilizzando un elemento di potenziamento della rigenerazione tissutale derivato dal pesce zebra tramite vettori virali adeno-associati, potrebbe parzialmente ripristinare la rigenerazione della punta delle dita nei topi knockout per SP e accelerare la rigenerazione delle dita nei topi wild-type. I nostri risultati dimostrano un approccio di terapia genica contestuale per affrontare la perdita degli arti basato su geni come i fattori di trascrizione SP, conservati in molteplici contesti di rigenerazione degli arti.