Una rara e aggressiva forma di cancro al fegato ha a lungo resistito all’immunoterapia, un trattamento che sfrutta il sistema immunitario del corpo per attaccare le cellule tumorali. Ora, i ricercatori hanno individuato un potenziale modo per superare questa resistenza utilizzando un farmaco approvato dalla FDA e già disponibile per un’altra patologia.
I risultati suggeriscono una possibile nuova strategia terapeutica per il carcinoma fibrolamellare, un raro tumore al fegato che colpisce principalmente bambini e giovani adulti.
Il carcinoma fibrolamellare rappresenta circa il 2% di tutti i casi di tumore al fegato. Attualmente non esiste una cura e la malattia viene spesso scoperta solo dopo che si è diffusa ad altre parti del corpo, lasciando molti pazienti con opzioni terapeutiche limitate e scarse prospettive di sopravvivenza.
Come il carcinoma fibrolamellare elude il sistema immunitario
Lo studio, pubblicato sulla rivista Gastroenterology , fa luce sui motivi per cui l’immunoterapia ha faticato a contrastare questo tipo di cancro.
I ricercatori hanno scoperto che i tumori fibrolamellari alterano l’ambiente circostante in modo da impedire ai linfociti T del sistema immunitario di raggiungere il tumore. Invece di spostarsi all’interno del tumore e attaccare le cellule cancerose, i linfociti T rimangono intrappolati altrove. Questo processo, noto come esclusione dei linfociti T, impedisce di fatto al sistema immunitario di svolgere la sua normale funzione di lotta contro il cancro.
Il team ha inoltre scoperto che l’AMD3100, un farmaco già approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per un’altra patologia, può interrompere questo processo. Impedendo ai tumori di intrappolare le cellule T, il farmaco permette a queste cellule immunitarie di raggiungere e attaccare il cancro.
“I nostri risultati forniscono alcune delle prime indicazioni sul perché un tipo di immunoterapia chiamata inibizione dei checkpoint immunitari non abbia funzionato bene in questi pazienti, e anche se questo farmaco in particolare non è la soluzione definitiva, ci insegna che questo fenomeno di esclusione delle cellule T è importante da affrontare nel carcinoma fibrolamellare”, ha affermato Praveen Sethupathy ’03, professore di genomica fisiologica e direttore del Dipartimento di Scienze Biomediche presso la Facoltà di Medicina Veterinaria.
Sethupathy ha ricoperto il ruolo di co-autore senior dello studio insieme al dottor Venu Pillarisetty, oncologo chirurgo presso l’Università di Washington.
La tecnologia avanzata rivela l’ambiente tumorale.
Per comprendere meglio cosa stesse accadendo all’interno di questi tumori, i ricercatori hanno utilizzato una potente tecnica nota come trascrittomica a singolo nucleo.
Questa tecnologia ha permesso al team di isolare il nucleo delle singole cellule all’interno del tessuto tumorale e di determinare quali geni fossero attivi in ciascuna cellula. L’approccio ha fornito una visione senza precedenti del microambiente tumorale e delle interazioni che avvengono al suo interno.
“Solo grazie all’utilizzo di questa tecnologia abbiamo iniziato ad avere un quadro più chiaro del microambiente tumorale”, ha affermato Andreas Stephanou, co-primo autore dello studio e studente laureato alla Cornell University, seguito da Sethupathy e Iwijn de Vlaminck, professore associato presso la Meinig School of Biomedical Engineering del Duffield College of Engineering.
Perché a volte l’immunoterapia fallisce
Gli inibitori dei checkpoint immunitari agiscono attivando i linfociti T dell’organismo e incoraggiandoli a migrare verso i tumori, dove possono distruggere le cellule cancerose.
Queste terapie hanno prodotto notevoli benefici in diversi tipi di cancro, tra cui quelli al fegato, ai polmoni, ai reni e alla vescica, nonché nel melanoma. Tuttavia, molti altri tumori, tra cui quelli al pancreas, alla prostata e al cervello, spesso non rispondono bene a questi trattamenti.
Secondo i ricercatori, alcune caratteristiche del microambiente tumorale, tra cui l’esclusione delle cellule T, potrebbero contribuire a spiegare perché alcuni tumori rimangono resistenti agli inibitori dei checkpoint immunitari.
Il ruolo delle bande fibrose nei tumori
Il carcinoma fibrolamellare prende il nome dalle spesse bande fibrose che attraversano i tumori.
“Nonostante i recenti progressi nello studio di questo tumore, non abbiamo ancora individuato con precisione in che modo queste bande fibrose contribuiscano, se lo fanno, alla progressione del tumore”, ha affermato Stephanou.
I ricercatori hanno scoperto che queste bande sono prodotte dalle cellule stellate, che sono normali cellule epatiche che vengono alterate dal cancro. Una volta modificate, le cellule stellate rilasciano proteine fibrose che formano le caratteristiche bande all’interno del tumore.
Utilizzando la tecnologia a singola cellula, il team ha scoperto che queste cellule stellate alterate inviano segnali anche alle cellule T vicine. Tali segnali indirizzano le cellule immunitarie lontano dalle cellule tumorali e verso le bande fibrose, dove le cellule T rimangono intrappolate.
AMD3100 ripristina l’accesso alle cellule immunitarie
“Quindi ci siamo chiesti: e se provassimo a bloccare questa segnalazione nelle cellule T con un composto?”, ha detto Sethupathy.
Per verificare questa ipotesi, i ricercatori del laboratorio Pillarisetty presso l’Università di Washington hanno utilizzato sezioni di tessuto tumorale di pazienti e le hanno trattate con AMD3100.
I risultati hanno dimostrato che il farmaco è riuscito a riportare le cellule T al centro dei tumori. Quando AMD3100 è stato combinato con l’inibizione dei checkpoint immunitari, l’attivazione delle cellule T è aumentata ulteriormente, determinando un incremento significativo della morte delle cellule tumorali.
I ricercatori sono ora alla ricerca di specialisti in tumori al fegato interessati ad avviare studi clinici per valutare l’approccio terapeutico sui pazienti.
“Un aspetto particolarmente interessante di questo lavoro è che AMD3100 è già approvato dalla FDA, il che può ridurre i rischi e potenzialmente accelerare i tempi per le sperimentazioni cliniche nel carcinoma fibrolamellare”, ha affermato Sethupathy.
I primi autori dello studio sono Jason Carter e Lindsey Dickerson, entrambi membri del laboratorio Pillarisetty presso l’Università di Washington. Anche Bo Shui, ricercatore senior presso il laboratorio Sethupathy, è stato coautore.
La ricerca è stata finanziata dalla Fibrolamellar Cancer Foundation.
Abstract
Premesse e obiettivi
Il carcinoma fibrolamellare (FLC) è un raro tumore del fegato che colpisce i giovani adulti senza cirrosi sottostante. Sebbene quasi tutti i pazienti affetti da FLC presentino un oncogene di fusione immunogenico DNAJB1-PRKACA, l’immunità antitumorale endogena e la risposta clinica all’immunoterapia sono limitate. Abbiamo ipotizzato che la mancanza di risposta all’immunoterapia sia mediata sia dall’esclusione delle cellule T sia dall’immunosoppressione intratumorale.Metodi
Abbiamo utilizzato il sequenziamento dell’RNA a singolo nucleo ad alto rendimento per esplorare il microambiente immunitario tumorale (TIME) delle cellule FLC. Abbiamo quindi utilizzato l’immunoistochimica multiplex, l’imaging in vivo, il sequenziamento a singola cellula e la proteomica spaziale in un sistema di coltura di fette di tumore umano (TSC) per dissezionare e modulare sperimentalmente il TIME delle cellule FLC.Risultati
Abbiamo identificato una significativa disregolazione delle vie di segnalazione stromale-immunitaria all’interno del FLC TIME rispetto al fegato non tumorale adiacente, in particolare includendo le interazioni tra CXCL12 + miofibroblasti e CXCR4 + linfociti. L’inibizione di CXCR4 è stata sufficiente a mobilitare le cellule T stromali nel compartimento del carcinoma, con l’aggiunta del blocco di PD-1 che ha attivato indipendentemente la funzione effettore antitumorale delle cellule T. La combinazione del blocco di CXCR4 e PD-1 ha determinato un aumento significativo della morte delle cellule tumorali rispetto a ciascun trattamento da solo in un modello umano di TSC.Conclusioni
I nostri risultati dimostrano che la resistenza immunitaria nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (FLC) è mediata sia dall’esclusione locale delle cellule T che dal loro esaurimento, con il blocco combinato di CXCR4 e PD-1 che agisce in modo cooperativo per superare questi meccanismi indipendenti. Questi risultati evidenziano la versatilità del sistema TSC umano per lo studio di tumori rari e forniscono importanti prove precliniche per la progettazione razionale di immunoterapie combinate nel FLC, che attualmente non dispone di alcuna terapia sistemica efficace.
Materials provided by Cornell University. Original written by Krishna Ramanujan. Note: Content may be edited for style and length.
Jason A. Carter, Lindsay K. Dickerson, Andreas Stephanou, Sheela R. Damle, Kristin E. Goodsell, Sara K. Daniel, Kevin M. Sullivan, Bo Shui, Xiuyun Jiang, Heidi L. Kenerson, Renske J.E. van den Bijgaart, Alaa R. Farghli, Yongjun Liu, Emily Beirne, Kevin P. Labadie, Jack Cernak, Sardar Shahmir B. Chauhan, Jose Mario Bello Pineda, Annalyssa N. Long, Anna E. Elz, Evan W. Newell, Teresa S. Kim, Kimberly J. Riehle, Raymond S. Yeung, Shreeram Akilesh, Ian N. Crispe, Kevin C. Barry, Praveen Sethupathy, Venu G. Pillarisetty. Overcoming CXCR4-Mediated T-Cell Exclusion Potentiates Antitumor Cytotoxicity in Fibrolamellar Carcinoma. Gastroenterology, 2026; 170 (4): 787 DOI: 10.1053/j.gastro.2025.10.006
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