Anche con le moderne tecnologie di sequenziamento del DNA, le cause genetiche alla base di molti rari disturbi del movimento rimangono sconosciute. Ora, alcuni ricercatori tedeschi hanno scoperto un nuovo importante indizio. Analizzando 2.811 persone affette da atassia, paraplegia spastica ereditaria e distonia, gli scienziati hanno identificato varianti dannose in un gene chiamato CD99L2 come causa dell’atassia spastica legata al cromosoma X.
La scoperta, pubblicata su Nature Communications , contribuisce a spiegare un disturbo neurologico finora irrisolto e offre nuove prospettive su come si sviluppano alcune malattie neurodegenerative.
I ricercatori collegano la proteina CD99L2 a una rara malattia neurologica.
Prima di questo studio, CD99L2 era noto principalmente per il suo ruolo nel sistema immunitario. Non era stata ancora stabilita alcuna funzione neurologica per questo gene.
Utilizzando una combinazione di analisi genetica dell’intero genoma ed esperimenti di laboratorio sulle cellule, il team di ricerca ha dimostrato che CD99L2 è essenziale anche per le vie di comunicazione all’interno delle cellule nervose. I loro risultati hanno rivelato che il gene svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento della normale segnalazione neuronale.
Come il gene influenza la funzione delle cellule cerebrali
Gli scienziati dell’Università della Ruhr di Bochum hanno scoperto che la proteina prodotta da CD99L2 agisce come partner attivatore per CAPN1, una proteasi calcio-dipendente già nota per essere coinvolta nella paraplegia spastica ereditaria e nell’atassia.
“Le varianti patogene portano a una produzione alterata della proteina CD99L2 nella cellula e ne impediscono l’interazione con CAPN1”, spiega il dottor Jonasz Weber. “Le cellule dei pazienti hanno inoltre mostrato specifiche alterazioni dei processi sinaptici.”
Secondo i ricercatori, i difetti nella proteina CD99L2 riducono l’attivazione di CAPN1. Questo, a sua volta, interrompe importanti vie di segnalazione neuronale, fornendo una probabile spiegazione per i sintomi motori osservati nei pazienti affetti.
Unire genetica e neuroscienze
I risultati evidenziano l’importanza di combinare i test genetici con studi funzionali sul funzionamento dei geni all’interno delle cellule.
“I nostri risultati dimostrano che la diagnostica genetica e le neuroscienze funzionali non sono ambiti che si escludono a vicenda”, afferma Weber. “Solo quando entrambe le discipline collaborano strettamente è possibile ricavare un meccanismo patogenetico affidabile da una variante genetica.”
L’identificazione di CD99L2 come gene responsabile di malattie potrebbe migliorare la diagnosi genetica per le persone affette da rare patologie del movimento. Inoltre, fornisce ai ricercatori nuove informazioni sui processi biologici coinvolti nella neurodegenerazione.
Che cos’è l’atassia spastica?
L’atassia spastica è un gruppo di rare malattie neurodegenerative caratterizzate da problemi di coordinazione motoria (atassia) associati a paralisi spastica. I sintomi derivano da danni che interessano il cervelletto e le vie motorie all’interno del sistema nervoso centrale.
L’età di comparsa dei sintomi e la progressione della malattia possono variare notevolmente a seconda della causa genetica sottostante.
L’analisi genetica su larga scala della coorte di pazienti è stata condotta a Tubinga sotto la supervisione del Dott. Tobias Haack. Gli studi funzionali del gene responsabile della malattia, recentemente identificato, sono stati condotti dal Dott. Jonasz Weber e dai suoi colleghi presso il Dipartimento di Genetica Umana dell’Università della Ruhr di Bochum.
Abstract
La maggior parte dei pazienti affetti da una rara malattia del movimento (MD) non riceve una diagnosi molecolare e le varianti genetiche sottostanti e i geni mediatori rimangono sconosciuti. In questo studio, valutiamo l’accuratezza diagnostica delle strategie di test genetici convenzionali e basate sul sequenziamento di nuova generazione in una coorte di 2.811 individui con atassia, paraplegia spastica e distonia. Il sequenziamento dell’esoma stabilisce diagnosi genetiche nel 19,3% dei casi e la specificità delle caratteristiche fenotipiche e l’età al momento del test sono predittori positivi. L’analisi del genoma “oltre l’esoma” aumenta la resa diagnostica del 7,5%, principalmente grazie al miglioramento del rilevamento di varianti strutturali ed espansioni di ripetizioni. I casi irrisolti sono inclusi nella coorte Solve-RD e sottoposti ad analisi del carico genico, fornendo prove di varianti con perdita di funzione nel gene CD99L2 del cromosoma X che causano atassia spastica. Studi cellulari dimostrano che la proteina transmembrana CD99L2 si presenta principalmente in forma ubiquitinata e funge da interattore attivante della proteasi calcio-dipendente CAPN1. L’ablazione dei domini citoplasmatici o extracellulari di CD99L2 porta alla sua errata localizzazione intracellulare e all’interruzione della sua interazione con CAPN1. L’analisi del trascrittoma nei fibroblasti derivati da pazienti con deficit di CD99L2 rivela disturbi specifici della funzione sinaptica. L’alterata attivazione di CAPN1 e la disregolazione delle vie neuronali a valle costituiscono la probabile causa molecolare della neurodegenerazione.
Materials provided by Ruhr-University Bochum. Note: Content may be edited for style and length.
Loss-of-function variants in the CAPN1 activator CD99L2 cause X-linked spastic ataxia. Nature Communications, 2026; 17 (1) DOI: 10.1038/s41467-026-69337-9
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