Un vaccino centenario contro la tubercolosi protegge il cervello dalla demenza

Un celebre vaccino già utilizzato da decenni contro la tubercolosi e il tumore alla vescica potrebbe nascondere una nuova e sorprendente risorsa. Secondo una ricerca condotta presso la Johns Hopkins Medicine e pubblicata sulla prestigiosa rivista scientifica Science Advances, il vaccino Bacillo di Calmette-Guérin (BCG) dimostra la capacità di ridurre in modo significativo il rischio di sviluppare forme di demenza, come la malattia di Alzheimer.

Questo farmaco, composto da un ceppo attenuato del batterio Mycobacterium bovis, non agisce direttamente come un farmaco neurobiologico tradizionale, ma sfrutta un meccanismo immunologico innovativo per istruire le difese dell’organismo a proteggere il tessuto cerebrale.

Una scoperta straordinaria nata dallo studio dei topi

Per verificare l’efficacia del farmaco, il team guidato dal dottor William Bishai e dalla professoressa Barbara Slusher ha condotto un esperimento controllato su modelli murini, ossia topi da laboratorio modificati geneticamente per sviluppare le caratteristiche biologiche tipiche della demenza umana.

I ricercatori hanno confrontato tre gruppi distinti di animali:

• Gruppo trattato: topi con demenza che hanno ricevuto una dose di vaccino BCG all’età di tre mesi.

• Gruppo di controllo: topi con demenza che hanno ricevuto unicamente un’iniezione di soluzione fisiologica.

• Gruppo sano: topi della stessa età senza patologie, trattati anch’essi con soluzione fisiologica.

A distanza di otto o nove mesi dalla somministrazione, le analisi visive e comportamentali hanno rivelato differenze marcate e sorprendenti. I topi vaccinati con il BCG presentavano una probabilità cinque volte superiore di mostrare una netta riduzione dei depositi di proteina tau, gli aggregati tossici responsabili dei grovigli neurofibrillari nelle fasi avanzate dell’Alzheimer. Inoltre, questi esemplari avevano una probabilità quattro volte inferiore di manifestare marcatori di infiammazione cronica rispetto ai soggetti non trattati.

L’impatto sul profilo genetico degli animali è stato altrettanto impressionante. Nei topi privi di trattamento era stata rilevata l’attivazione di ben 716 geni patologici associati a neuroinfiammazione, morte cellulare e Alzheimer. La somministrazione del vaccino BCG ha permesso di normalizzare l’espressione di tutti i geni tranne nove. Questo ripristino ha preservato la struttura cerebrale, riducendo i segni di atrofia cerebrale, prolungando l’aspettativa di vita degli animali e migliorando notevolmente le loro prestazioni cognitive nei test di memoria e di riconoscimento degli oggetti.

Il segreto dell’immunità addestrata e il ruolo dei primi soccorritori

Il meccanismo alla base di questo successo biologico risiede in un concetto scientifico chiamato immunità addestrata. In passato si riteneva che solo l’immunità adattativa, guidata da cellule come i linfociti T, potesse conservare una memoria specifica dei pericoli incontrati. Oggi sappiamo che anche le cellule del sistema immunitario innato, come i monociti e i macrofagi, possiedono una forma di memoria operativa.

Queste cellule rappresentano i primi soccorritori del nostro corpo contro virus e batteri. Quando entrano in contatto con il vaccino BCG, subiscono una riprogrammazione che insegna loro a reagire in modo più rapido ed efficace anche contro minacce del tutto diverse da quella originale. Nel cervello e nel sistema nervoso centrale, le cellule mieloidi rimodellate dal vaccino acquisiscono la capacità di identificare e distruggere gli aggregati proteici nocivi, prevenendo la formazione di placche e grovigli prima che causino danni irreversibili ai neuroni.

Dalle osservazioni sui pazienti al lavoro di laboratorio

Questa ricerca rappresenta un perfetto esempio di scienza traslazionale al contrario. Gli scienziati non sono partiti da una provetta per poi arrivare alle persone, ma hanno fatto il percorso opposto: hanno osservato dati clinici reali sui pazienti e sono tornati in laboratorio per spiegarne le cause biologiche.

Diversi studi epidemiologici condotti negli ultimi anni avevano già evidenziato un legame insolito tra l’uso del vaccino BCG ed una minore incidenza di decadimento cognitivo nei pazienti anziani. Nello specifico, quando il BCG viene impiegato come immunoterapia per il carcinoma della vescica non muscolo-invasivo, i pazienti mostrano una riduzione del rischio di demenza stimata tra il 12% e il 78% in un arco temporale compreso tra tre e quindici anni. Fenomeni analoghi si riscontrano anche con altre vaccinazioni, come quella contro l’herpes zoster, associata a una riduzione del 20% dell’incidenza della malattia.

Nonostante l’entusiasmo per questi dati, i ricercatori sottolineano la necessità di procedere con cautela. Come evidenziato dalla professoressa Barbara Slusher, prima di poter somministrare il vaccino alle persone a scopo preventivo, occorre comprendere appieno quali modificazioni immunitarie garantiscano la protezione e determinare con precisione la posologia e le tempistiche d’intervento più sicure.

Approfondimenti tecnici e meccanismi molecolari dell’immunità addestrata

L’effetto neuroprotettivo esercitato dal vaccino Bacillo di Calmette-Guérin (BCG) riposa su complessi eventi di natura epigenetica, metabolica e immunocellulare che modificano permanentemente il comportamento del sistema immunitario innato.

Riprogrammazione epigenetica delle cellule mieloidi e microgliali

Il vaccino BCG induce una profonda ristrutturazione della cromatina nelle cellule progenitrici mieloidi all’interno del midollo osseo e nelle cellule della microglia presenti nel sistema nervoso centrale. Attraverso il legame con i recettori di riconoscimento del pattern (PRR), in particolare i NOD2 (Nucleotide-binding Oligomerization Domain-containing protein 2), i componenti della parete cellulare batterica come il muramil dipeptide innescano una cascata di segnalazione intracellulare.

Questo processo porta a modificazioni degli istoni, tra cui spiccano la mometilazione e trimetilazione della lisina 4 sull’istone H3 ($H3K4me1$ e $H3K4me3$) e l’acetilazione della lisina 27 sull’istone H3 ($H3K27ac$) presso i promotori ed enhancer dei geni pro-infiammatori e metabolici. Di contro, si osserva una contestuale riduzione dei marcatori repressivi come $H3K9me3$. Questa configurazione aperta della cromatina consente una trascrizione genica più rapida e coordinata quando le cellule incontrano successivamente uno stimolo nocivo, come i monomeri di proteina tau iperfosforilata o le oligomerizzazioni di beta-amiloide.

Switch metabolico e coordinazione immunitaria

L’immunità addestrata è sostenuta da un vero e proprio riposizionamento metabolico. Le cellule innate addestrate dal BCG convertono il proprio metabolismo dalla fosforilazione ossidativa mitocondriale verso la glicolisi aerobica (effetto Warburg-simile), un processo guidato dall’attivazione del pathway mTOR/HIF-1$\alpha$.

L’incremento dell’attività glicolitica si associa a un aumento del flusso della via del mevalonato, la cui accumulazione intermediaria favorisce ulteriormente l’apertura epigenetica. In ambito cerebrale, questo stato metabolico ottimizzato permette alla microglia di passare da un fenotipo neurotossico e persistentemente reattivo (spesso associato al profilo M1) a un fenotipo omeostatico e fagocitico efficiente.

Clearance della proteina tau e modulazione trascrizionale

Nei modelli animali con patologia tau, la somministrazione del BCG stimola la capacità fagocitica delle cellule immunitarie residenti e reclutate, incrementando l’espressione di recettori di superficie coinvolti nel riconoscimento del danno, come TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2). Ciò porta all’internalizzazione e alla degradazione lisosomiale dei grovigli neurofibrillari extra ed intracellulari, bloccando la propagazione “prion-like” della proteina tau da un neurone all’altro.

A livello genomico, l’effetto di normalizzazione trascrizionale si traduce nel ripristino delle vie di segnalazione legate alla sopravvivenza neuronale, come la via BDNF/TrkB, e nella contestuale soppressione delle citochine pro-infiammatorie sistemiche e locali, tra cui TNF-$\alpha$, IL-1$\beta$ e IL-6. Riducendo il carico di iperinfiammazione sostenuta, il BCG previene la perdita sinaptica, protegge l’integrità della barriera emato-encefalica e mitiga i processi di apoptosi neuronale ed atrofia cerebrale.

Traduzione abstract. La disponibilità dello studio completo, in accesso libero o riservato, è verificabile tramite il link del DOI nel box sotto se disponibile.

Abstract

Studi retrospettivi su pazienti con carcinoma vescicale non muscolo-invasivo hanno riportato una significativa riduzione dell’incidenza della malattia di Alzheimer (dal 12 al 78%) tra i soggetti trattati con Bacillo di Calmette-Guérin (BCG) rispetto ai controlli. Per indagare i meccanismi sottostanti, abbiamo valutato il BCG nel modello murino PS19 di tauopatia. Abbiamo scoperto che la somministrazione di BCG riduceva la fosfo-tau e la microgliosi nell’ippocampo, preservando al contempo i marcatori neuronali. La risonanza magnetica volumetrica T2 in vivo (MRI) ha dimostrato un’attenuazione dell’atrofia cerebrale accompagnata da un aumento dei segnali di trasferimento di saturazione dello scambio chimico ponderato per il glutammato (CST-MRI). Dal punto di vista funzionale, i topi trattati con BCG hanno mostrato prestazioni migliori nel test di riconoscimento di oggetti nuovi, nonché un miglior mantenimento del peso corporeo e una maggiore sopravvivenza. La profilazione trascrittomica dell’ippocampo ha rivelato una quasi completa normalizzazione della firma di espressione genica associata alla malattia PS19, riportandola a quella dei controlli sani. La profilazione citofluorimetrica delle popolazioni mieloidi cerebrali ha dimostrato una riduzione della microglia residente attivata, ma il numero totale di cellule microgliali rimane elevato. Inoltre, in seguito al trattamento con BCG si osserva un aumento del marcatore dell’immunità addestrata CD80 sulle cellule mieloidi periferiche reclutate. In linea con questo cambiamento dello stato mieloide, le cellule mieloidi cerebrali primarie di topi trattati con BCG hanno anche mostrato una maggiore fagocitosi delle fibrille di tau marcate con isotiocianato di fluoresceina e una maggiore produzione di lattato. Nel complesso, questi risultati indicano che il BCG induce una riprogrammazione delle cellule mieloidi a livello sistemico e del sistema nervoso centrale che limita la neuroinfiammazione, migliora la clearance della proteina tau e contrasta i fenotipi cognitivi e neurodegenerativi in ​​un modello di tauopatia. Il BCG è una terapia sicura e facilmente disponibile che merita di essere considerata come agente preventivo contro la demenza.

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