Una nuova strategia di blocco immunitario migliora la generazione di organi interspecie.

La xenofagocitosi è un processo immunitario naturale che limita la generazione di organi interspecie eliminando le cellule viventi del donatore, secondo quanto riportato dai ricercatori dell’Istituto di Scienze di Tokyo, in Giappone. Scoprendo come i macrofagi embrionali eliminano le cellule viventi del donatore, i ricercatori hanno sviluppato strategie per bloccare questa risposta. Utilizzando questa strategia, hanno migliorato significativamente la sopravvivenza delle cellule del donatore e la generazione di pancreas di ratto nei topi, avvicinandoci di un passo alla produzione di organi umani trapiantabili negli animali.

Il trapianto di organi ha salvato migliaia di vite. Tuttavia, la carenza di organi da donatore continua a rappresentare una delle maggiori sfide nella medicina dei trapianti, lasciando molti pazienti in attesa di trattamenti salvavita. Una strategia promettente è la complementazione della blastocisti, una tecnica che utilizza cellule staminali per far crescere organi all’interno di embrioni di un’altra specie. Sebbene questo approccio si sia dimostrato efficace per la generazione di organi in animali da esperimento, la sua efficacia rimane limitata perché la maggior parte delle cellule del donatore spesso non sopravvive durante le prime fasi dello sviluppo embrionale.

Per approfondire questo aspetto, un team di ricerca guidato dal Professore Onorario Specialmente Nominato Hiromitsu Nakauchi del Laboratorio di Terapia con Cellule Staminali, Istituto di Ricerca Integrata, Istituto di Scienze di Tokyo (Science Tokyo), Giappone, in collaborazione con ricercatori della Stanford University, Stati Uniti, si è proposto di determinare il meccanismo con cui le cellule donatrici vengono rapidamente eliminate durante la complementazione della blastocisti. I loro risultati, resi disponibili online sulla rivista Cell il 5 giugno 2026, rivelano che i macrofagi precoci negli embrioni inglobano attivamente le cellule donatrici viventi.

“La xenofagocitosi descrive il processo attraverso il quale i macrofagi embrionali eliminano le cellule viventi del donatore appartenenti a un’altra specie. Bloccando questo processo, il nostro obiettivo era migliorare la sopravvivenza delle cellule del donatore”, spiega Nakauchi.

Come vengono selezionate le cellule del donatore

Per svelare questo meccanismo, il team ha studiato embrioni chimerici topo-ratto in cui cellule staminali di ratto (cellule donatrici) erano state iniettate in embrioni di topo. Hanno scoperto che quando le cellule donatrici vengono collocate in un ambiente embrionale estraneo, subiscono uno stress cellulare che provoca l’esposizione della fosfatidilserina, un segnale di “mangiami”, sulla superficie cellulare. Questo segnale è normalmente nascosto all’interno della membrana cellulare. Una volta esposto, i macrofagi primitivi riconoscono questo segnale attraverso il recettore Axl, inducendoli a fagocitare cellule donatrici altrimenti sane prima ancora che si sia formato il sistema immunitario adattativo.

Dopo aver scoperto il meccanismo, i ricercatori hanno sviluppato tre strategie complementari per superare questa barriera. In primo luogo, hanno ridotto la capacità dell’ospite di eliminare le cellule del donatore mediante la deplezione genetica dei macrofagi dell’ospite o la disattivazione del recettore Axl, entrambi coinvolti nella xenofagocitosi. In secondo luogo, hanno modificato geneticamente le cellule del donatore per esprimere CD47, un segnale di “non mangiarmi” che aiuta le cellule a sfuggire all’attacco dei macrofagi dell’ospite. In terzo luogo, hanno aumentato l’attività di ATP11C, una proteina che impedisce alla fosfatidilserina di comparire sulla superficie cellulare, riducendo così i segnali che inducono i macrofagi a fagocitare le cellule del donatore.

Stimolare la crescita degli organi in diverse specie.

Ciascuno di questi approcci ha migliorato significativamente la sopravvivenza delle cellule del donatore. In particolare, la soppressione della xenofagocitosi ha aumentato sostanzialmente il tasso di successo nella generazione di pancreas di ratto nei topi. Il team ha anche osservato la stessa risposta immunitaria nelle chimere uomo-topo, in cui la riduzione dei macrofagi dell’ospite ha migliorato notevolmente la sopravvivenza delle cellule del donatore umano.

“Il controllo della xenofagocitosi ha migliorato significativamente l’attecchimento delle cellule del donatore e la generazione degli organi, fornendo una nuova strategia per superare un’importante barriera biologica alla medicina rigenerativa”, osserva Nakauchi.

L’importanza dello studio risiede nell’identificazione della xenofagocitosi, un meccanismo immunitario innato finora sconosciuto che contribuisce a preservare le differenze tra le specie durante le prime fasi dello sviluppo embrionale. Oltre a svelare questo meccanismo fondamentale, lo studio offre anche strategie pratiche per migliorare la complementazione interspecifica delle blastocisti, un passaggio essenziale per la crescita di organi funzionali destinati al trapianto.

Prossime domande per la sopravvivenza del donatore

In futuro, i ricercatori intendono concentrarsi sulla comprensione di come gli ambienti xenogenici inneschino lo stress cellulare e se ulteriori approcci possano migliorare ulteriormente la sopravvivenza delle cellule del donatore. Combinando la modulazione immunitaria con i progressi nella tecnologia delle cellule staminali e nella generazione di organi, i ricercatori sperano di sviluppare metodi affidabili per la produzione di organi umani trapiantabili, contribuendo ad affrontare la carenza globale di organi da donatore e a far progredire la medicina rigenerativa.

Punti salienti

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La xenofagocitosi mediata da macrofagi primitivi limita il chimerismo interspecifico.

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L’aumento della fosfatidilserina sulle cellule del donatore favorisce la rimozione dei macrofagi mediata da Axl.

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L’ablazione dei macrofagi e la sovraespressione della flippasi CD47/ATP11C del donatore bloccano la xenofagocitosi

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Il blocco della xenofagocitosi consente un elevato livello di chimerismo ratto-topo e la formazione del pancreas.

Riepilogo

La carenza di organi rimane una sfida importante nella medicina dei trapianti. La complementazione interspecifica della blastocisti offre una strategia promettente per generare organi umani negli animali da allevamento. Tuttavia, l’attecchimento efficiente delle cellule del donatore xenogenico rimane una sfida. In questo studio, identifichiamo una barriera immunitaria innata in cui i macrofagi dell’ospite eliminano selettivamente le cellule del donatore xenogenico vitali, un processo che definiamo xenofagocitosi. A livello meccanicistico, le cellule xenogeniche mostrano livelli elevati di fosfatidilserina, un segnale “mangiami” riconosciuto dai macrofagi dell’ospite tramite il recettore fagocitico Axl. Dimostriamo tre strategie ortogonali per il blocco della xenofagocitosi: l’ablazione genetica dei macrofagi o del recettore Axl nell’embrione ospite oppure la sovraespressione del segnale “non mangiarmi” CD47 o della flippasi ATP11C, che regola la fosfatidilserina, nelle cellule del donatore. Il blocco della xenofagocitosi potenzia il chimerismo di donatori di ratto e umani negli embrioni di topo e migliora l’efficienza della complementazione pancreatica interspecifica. Questi risultati rivelano una barriera immunitaria innata precedentemente sconosciuta che salvaguarda l’integrità della specie durante le prime fasi dell’embriogenesi e forniscono informazioni meccanicistiche per potenziare il chimerismo xenogenico nella generazione di organi umani nel bestiame.

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