Una nuova frontiera per il tessuto adiposo bruno, dai farmaci per la pressione alle terapie metaboliche del futuro

Un farmaco da tempo impiegato per il controllo dell’ipertensione potrebbe aprire la strada a strategie terapeutiche del tutto inedite, indirizzate a persone con valori di pressione arteriosa normali. Al centro di questa scoperta vi è un effetto inatteso sul grasso corporeo, in particolare la capacità di stimolare il tessuto adiposo bruno (BAT), una tipologia di tessuto specializzata nel bruciare energia e dissiparla sotto forma di calore attraverso un processo chiamato termogenesi.

A differenza del comune grasso bianco, la cui funzione principale è quella di accumulare i trigliceridi e l’energia in eccesso nel corpo, il grasso bruno agisce come una vera e propria stufa metabolica. La presenza e l’attività del grasso bruno negli adulti sono correlate a una salute cardiovascolare nettamente migliore, a una minore incidenza di diabete di tipo 2 e a un profilo metabolico ottimale. Grazie al profilato e consolidato margine di sicurezza del losartan, un farmaco già approvato ed economico, i ricercatori dispongono ora di uno strumento pratico per verificare se la stimolazione mirata di questo tessuto possa apportare benefici concreti alla popolazione generale.

La scoperta guidata da oltre 100.000 pazienti e dall’intelligenza artificiale

La svolta scientifica nasce da un’imponente analisi retrospettiva basata sui dati clinici e sulle scansioni PET/CT (tomografia ad emissione di positroni integrata con tomografia computerizzata) di oltre 100.000 pazienti trattati presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) di New York.

I ricercatori hanno osservato un dettaglio curioso: i pazienti assumendo bloccanti dei recettori dell’angiotensina (ARB), una nota classe di farmaci antiipertensivi che comprende il losartan, mostravano una frequenza significativamente maggiore di tessuto adiposo bruno visibile e attivo nelle scansioni diagnostiche.

Lo studio, pubblicato sulla rivista scientifica Nature, è stato condotto in stretta collaborazione tra:

• Il Laboratorio di Metabolismo Molecolare della Rockefeller University, diretto dal professor Paul Cohen.

• I ricercatori del MSKCC, tra cui Heiko Schöder e Daniel Lafontaine.

• Il primo autore dello studio, l’endocrinologo Nicolás Gómez-Banoy.

Per comprendere la natura di questo legame, il team di ricerca ha adottato un approccio metodologico chiamato traduzione inversa. Si tratta di un percorso di indagine che parte dalle osservazioni cliniche reali sui pazienti per poi tornare al laboratorio di biologia molecolare, testando i meccanismi cellulari ed effettuando esperimenti su modelli animali per confermare le ipotesi.

Il meccanismo molecolare: vie indipendenti tra pressione e metabolismo

Uno degli aspetti più rilevanti emersi dalle ricerche riguarda il meccanismo d’azione del farmaco a livello cellulare. Quando i ricercatori hanno somministrato il losartan a cellule di grasso bruno in coltura, il farmaco ha incrementato direttamente la loro attività metabolica e il loro consumo di ossigeno.

La vera sorpresa è che questo effetto metabolico segue un percorso molecolare ben distinto rispetto a quello utilizzato per abbassare la pressione sanguigna. Normalmente, il losartan riduce la pressione bloccando il recettore dell’angiotensina II di tipo 1 (AT1R). Nel caso del tessuto adiposo bruno, la stimolazione della termogenesi avviene in modo del tutto indipendente dal recettore AT1R e richiede invece l’attivazione del recettore nucleare PPARγ (recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi).

Come sottolineato dal dottor Nicolás Gómez-Banoy, la separazione tra la via vascolare e la via metabolica costituisce un enorme vantaggio per la medicina del futuro. Isolando questi percorsi specifici, sarà teoricamente possibile sviluppare future molecole capaci di attivare il grasso bruno e stimolare la spesa energetica anche in individui che presentano una pressione arteriosa normale, evitando il rischio di provocare ipotensione o cali di pressione indesiderati.

Negli esperimenti condotti su modelli animali sani, la somministrazione del losartan ha determinato un aumento sensibile del consumo di energia, dell’assunzione di ossigeno e della produzione di anidride carbonica, consentendo agli animali di mantenere un peso corporeo stabile pur a fronte di una maggiore spesa calorica.

Mappa del grasso bruno e connessione con la salute mentale

Sfruttando avanzati strumenti di apprendimento automatico (AI) sviluppati per la segmentazione automatica delle immagini PET/CT, i ricercatori non si sono limitati a verificare la presenza del tessuto bruno, ma ne hanno quantificato il volume e l’attività metabolica in sei regioni anatomiche chiave:

1. Regione cervicale (collo).

2. Regione sopraclavicolare (Sopra le clavicole, la sede più abbondante).

3. Regione ascellare (sotto le ascelle).

4. Regione mediastinica (vicino al cuore e al centro del torace).

5. Regione paraspinale (lungo la colonna vertebrale).

6. Regione addominale (intorno ai reni e nell’addome).

I dati indicano che i benefici del tessuto adiposo bruno variano in base alla sua posizione. Ad esempio, l’attività del grasso bruno localizzato nella zona ascellare si è dimostrata particolarmente associata a una marcata riduzione del rischio di ipertensione, diabete di tipo 2 e scompenso cardiaco, oltre che a una distribuzione più sana del grasso corporeo globale.

Nel complesso, i pazienti con grasso bruno rilevabile presentano:

• Parametri glicemici e livelli di emoglobina glicata ($HbA1c$) nettamente migliori.

• Profili lipidici più sani, con minore presenza di trigliceridi e colesterolo rimanente.

• Indici ecocardiografici favorevoli, che indicano un minor scostamento o ipertrofia del ventricolo sinistro.

• Livelli inferiori di marcatori infiammatori sistemici.

Il legame inatteso con ansia e depressione

Oltre alle conferme sul piano cardiometabolico, l’ampia analisi su oltre 500 codici diagnostici ha portato a galla una connessione del tutto inaspettata: le persone con presenza di grasso bruno presentano una probabilità significativamente inferiore di soffrire di ansia e depressione.

È la prima volta che uno studio clinico di tali dimensioni evidenzia questo legame con la salute psichiatrica. Gli individui metabolicamente sani tendono a mostrare una frequenza minore di disturbi mentali, suggerendo una possibile diafonia metabolica tra il tessuto adiposo e il sistema nervoso centrale.

Allo stesso tempo, lo studio ha rilevato che i farmaci SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, comunemente impiegati contro la depressione) si associano a una ridotta presenza e attività del tessuto adiposo bruno. Saranno necessari ulteriori studi approfonditi per chiarire se sia il grasso bruno a proteggere la salute mentale o se vi siano meccanismi ormonali incrociati ancora da scoprire.

Approfondimenti tecnici e scientifici dal documento di ricerca

A integrazione delle informazioni generali, di seguito vengono riportati in dettaglio i dati tecnici, le metodologie bioinformatiche e la caratterizzazione molecolare emersi dal lavoro di ricerca coordinato dalla Rockefeller University e dal Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

1. Caratterizzazione della coorte clinica e bilanciamento statistico

Lo studio ha ampliato la precedente coorte di riferimento integrando i dati dal 2009 al 2024, raggiungendo la dimensione di 101.243 pazienti. Tra questi:

• 8.897 pazienti sono risultati positivi per il tessuto adiposo bruno ($BAT^+$).

• 92.346 pazienti sono risultati negativi ($BAT^-$).

Per azzerare l’impatto di possibili variabili confondenti quali l’età, il sesso, l’indice di massa corporea (BMI) e la temperatura ambientale esterna al momento della scansione PET, i ricercatori hanno applicato l’algoritmo Propensity Score Matching (PSM) con un rapporto 1:2. La coorte bilanciata finale comprende 26.302 pazienti (8.897 $BAT^+$ e 17.405 $BAT^-$).

Dall’analisi multivariata sono emerse le seguenti associazioni diagnostiche principali:

• Diabete di tipo 2 (E11): riduzione del rischio con un Odds Ratio $OR = 0{,}42$ ($95\%$ CI: $0{,}35-0{,}50$; $P < 0{,}001$).

• Sfilandamento e cardiopatia ischemica cronica (I25): $OR = 0{,}53$ ($95\%$ CI: $0{,}44-0{,}62$; $P < 0{,}001$).

• Disturbi d’ansia (F41): $OR = 0{,}78$ ($95\%$ CI: $0{,}73-0{,}84$; $P < 0{,}001$).

• Episodio depressivo (F32): $OR = 0{,}68$ ($95\%$ CI: $0{,}61-0{,}76$; $P < 0{,}001$).

• Ipertensione essenziale (I10): $OR = 0{,}79$ ($95\%$ CI: $0{,}73-0{,}85$; $P < 0{,}001$).

2. Segmentazione automatizzata AI (TriDFusion) e parametri del grasso viscerale

L’attività metabolica del grasso bruno è stata calcolata in 8.709 pazienti mediante l’architettura nnU-Net integrata nel software TriDFusion (3DF). L’attività totale e quella deposito-specifica sono state definite come il prodotto tra il valore medio di captazione standardizzata del fluorodesossiglucosio ($SUV_{mean}$) e il volume del tessuto espresso in millilitri ($mL$).

L’analisi automatizzata sul livello vertebrale L3-L4 delle scansioni CT ha permesso di quantificare l’area del tessuto adiposo sottocutaneo (SAT) e del tessuto adiposo viscerale (VAT) in 8.040 pazienti:

• L’attività metabolica totale del BAT mostra una correlazione positiva con la superficie di SAT ($\beta = 0{,}036$, $P < 0{,}001$) e una correlazione negativa con la superficie di VAT ($\beta = -0{,}045$, $P < 0{,}001$), traducendosi in un rapporto favorevole tra grasso sottocutaneo e viscerale ($\beta = 0{,}081$, $P < 0{,}001$).

• Il deposito di grasso bruno ascellare ha mostrato la più forte correlazione negativa con la massa grassa viscerale VAT ($\beta = -0{,}077$, $P < 0{,}001$) e il più elevato incremento del rapporto SAT/VAT ($\beta = 0{,}080$, $P < 0{,}001$).

3. Effetti sui marcatori sierici, funzionalità epatica e parametri cardiaci

L’analisi dei test di laboratorio ha confermato un profilo clinico nettamente superiore nei soggetti $BAT^+$:

• Indice di trigliceridi-glucosio (TyG): significativamente ridotto nei soggetti $BAT^+$ ($P < 0{,}001$).

• Colesterolo rimanente: valore ridotto ($P < 0{,}001$), riducendo un fattore di rischio indipendente per la cardiopatia aterosclerotica.

• Peptide natriuretico cerebrale (BNP): livelli circolanti inferiori ($P = 0{,}02$).

• Pressione sistolica polmonare (PASP) e spessore della parete posteriore del ventricolo sinistro in diastole (LVPWD): entrambi i parametri risultano significativamente ridotti con l’aumentare dell’attività totale del BAT ($P < 0{,}001$ per PASP; $P = 0{,}01$ per LVPWD).

• Infiammazione e marcatori epatici: riscontrati livelli ridotti di transaminasi (AST e ALT, $P < 0{,}001$), una riduzione del numero totale di neutrofili ($P < 0{,}001$) e un rapporto neutrofili/linfociti (NLR) più basso ($P < 0{,}001$).

4. Farmacologia inversa e dimostrazione di concetto in vitro e in vivo

Dall’analisi di 125 molecole farmacologiche comunemente prescritte, 39 hanno mostrato un’associazione significativa con la presenza di grasso bruno:

• Associazioni negative: i beta-bloccanti atenololo ($OR = 0{,}42$; $P < 0{,}001$) e propranololo ($OR = 0{,}38$; $P = 0{,}02$), così come gli antidepressivi fluoxetina ($OR = 0{,}33$; $P < 0{,}001$) ed escitalopram ($OR = 0{,}60$; $P < 0{,}001$).

• Associazioni positive: gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB) tra cui losartan ($OR = 1{,}36$; $95\%$ CI: $1{,}13-1{,}63$; $P = 0{,}006$) e valsartan ($OR = 1{,}52$; $95\%$ CI: $1{,}14-2{,}02$; $P = 0{,}02$).

Meccanismo molecolare e attivazione di PPARγ

Nelle colture cellulari di adipociti bruni maturi:

1. Il losartan alla concentrazione di $50\,\mu M$ induce un incremento dell’espressione dell’RNA messaggero di $Ucp1$ (proteina disaccoppiante 1) comparabile all’effetto della noradrenalina.

2. L’effetto sulla proteina UCP1 si è dimostrato indipendente dal silenziamento genico del recettore $At1r$ tramite sequenze shRNA.

3. I test farmacologici condotti con i metaboliti del losartan hanno dimostrato che il metabolita inattivo per il recettore della pressione EXP3179 induce direttamente l’espressione di $Ucp1$, a differenza del metabolita attivo vascolare EXP3174.

4. I saggi con gene reporter della luciferasi su cellule HEK293T hanno confermato che il losartan ed EXP3179 agiscono come agonisti diretti di PPARγ. La somministrazione dell’inibitore irreversibile di PPARγ, la molecola GW9662 ($10\,\mu M$), ha bloccato l’aumento dell’espressione di $Ucp1$ indotto dal losartan.

Risultati termogenici in vivo sui modelli animali

Nei topi di ceppo C57BL/6J trattati con losartan alla dose di $100\,\text{mg}\cdot\text{kg}^{-1}\cdot\text{die}^{-1}$ tramite acqua di bevanda:

• Termometria all’infrarosso (FLIR): a seguito della stimolazione acuta con l’agonista $\beta_3$-adrenergico CL-316.243 ($1\,\text{mg/kg}$), i topi trattati con losartan hanno mostrato una risposta termogenica interscapolare del BAT significativamente superiore rispetto al gruppo di controllo ($P = 0{,}002$).

• Calorimetria indiretta: le misurazioni effettuate in gabbie metaboliche sia a temperatura ambiente ($22\,^\circ\text{C}$) sia durante la sfida da freddo ($4\,^\circ\text{C}$) hanno mostrato un aumento significativo del disendio energetico totale (EE), del consumo di ossigeno ($VO_2$) e della produzione di anidride carbonica ($VCO_2$) nei soggetti trattati con losartan ($P = 0{,}008$), a parità di peso corporeo, massa magra, massa grassa e attività motoria.

Traduzione abstract. La disponibilità dello studio completo, in accesso libero o riservato, è verificabile tramite il link del DOI nel box sotto se disponibile.

Abstract

Il tessuto adiposo svolge un ruolo centrale nell’equilibrio energetico sistemico e nella patogenesi dell’obesità e delle sue conseguenze. A differenza del tessuto adiposo bianco, il tessuto adiposo bruno (BAT) utilizza energia per produrre calore. La presenza di BAT rilevabile negli esseri umani è associata a una minore prevalenza di malattie cardiometaboliche. Tuttavia, l’intero spettro delle condizioni di salute associate al BAT rimane sconosciuto e mancano metodi ad alta produttività per quantificare l’attività del BAT negli esseri umani5. In questo studio, abbiamo sfruttato i big data e l’intelligenza artificiale per definire sistematicamente l’impatto clinico del BAT in una coorte di 101.243 pazienti provenienti da un grande centro oncologico. Le nostre analisi imparziali hanno rivelato che, in tutte le diagnosi, le malattie cardiovascolari e psichiatriche erano meno prevalenti nelle persone con BAT. Utilizzando un approccio di apprendimento automatico, abbiamo quantificato semi-automaticamente l’attività del BAT in circa 8.700 pazienti e abbiamo dimostrato che una maggiore attività del BAT, soprattutto nel deposito ascellare, è associata a minori probabilità di malattie cardiometaboliche e a una distribuzione più sana del grasso bianco. Le persone con BAT hanno inoltre mostrato parametri glicemici, profili lipidici, marcatori infiammatori e indici ecocardiografici più favorevoli. L’analisi dell’uso di farmaci ha dimostrato che l’uso di bloccanti del recettore dell’angiotensina era positivamente associato alla presenza di BAT. Come prova di principio, abbiamo dimostrato che il bloccante del recettore dell’angiotensina losartan aumentava l’attività degli adipociti bruni e il dispendio energetico totale. Nel complesso, i nostri studi, che sfruttano l’intelligenza artificiale e i big data, identificano nuovi fenotipi clinici legati al BAT e fungono da piattaforma per il riposizionamento di farmaci al fine di attivare questo tessuto negli esseri umani.

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