Per oltre un secolo, la biologia si è ispirata ai principi dell’ereditarietà descritti per la prima volta da Gregor Mendel attraverso i suoi famosi esperimenti sulla pianta di pisello. Sebbene queste regole spieghino quanti tratti genetici vengano trasmessi dai genitori alla prole, gli scienziati sanno anche che le sequenze di DNA non raccontano tutta la storia.
Oltre ai geni stessi, i genitori possono trasmettere modifiche epigenetiche. Si tratta di modifiche chimiche che influenzano il funzionamento dei geni senza alterare il codice del DNA.
Ora, un nuovo studio sui topi, finanziato dal governo federale, suggerisce che alcuni di questi marcatori epigenetici ereditari non seguono le leggi classiche di Mendel. I ricercatori hanno scoperto che circa il 7% dei modelli di ereditarietà epigenetica esaminati si comportava in modo inaspettato. Lo studio ha anche portato alla luce rare forme di ereditarietà precedentemente osservate nelle piante e nei moscerini della frutta, ma non nei mammiferi.
“I modelli non mendeliani di ereditarietà epigenetica potrebbero rappresentare un modo più rapido per acquisire tratti diversi o nuovi rispetto alle alterazioni della sequenza genomica stessa, soprattutto in risposta alle pressioni ambientali”, afferma Andrew Feinberg, MD, Bloomberg Distinguished Professor presso la Johns Hopkins University School of Medicine, la Whiting School of Engineering e la Bloomberg School of Public Health, nonché co-responsabile della ricerca con i colleghi della Texas A&M University.
I risultati sono stati pubblicati il 20 maggio su Nature Genetics e illustrati in un breve articolo di accompagnamento sempre su Nature . La ricerca è stata finanziata dai National Institutes of Health e dalla National Science Foundation.
Come le leggi di Mendel spiegano l’ereditarietà
Le leggi di Mendel descrivono come le diverse versioni dei geni, note come alleli, vengano trasmesse da una generazione all’altra. Nei mammiferi, la prole eredita un allele da ciascun genitore. Alcuni alleli sono dominanti, ovvero i loro tratti vengono espressi, mentre altri sono recessivi e rimangono nascosti quando sono associati a un allele dominante.
Questi principi hanno costituito il fondamento della genetica moderna. Tuttavia, gli scienziati hanno già individuato delle eccezioni che coinvolgono meccanismi epigenetici come l’imprinting genomico. In questi casi, l’attività di un allele può dipendere dal fatto che sia stato ereditato dalla madre o dal padre, piuttosto che dal suo carattere dominante o recessivo.
Il nuovo studio ha portato alla luce ulteriori esempi di imprinting genomico e diverse altre forme di ereditarietà che non rientrano nel modello tradizionale di Mendel.
Nuove prove a sostegno dell’ereditarietà epigenetica non mendeliana
Nell’imprinting genomico, un allele può essere marcato chimicamente attraverso un processo chiamato metilazione e di fatto disattivato. Queste marcature possono avere origine negli spermatozoi o negli ovuli e vengono trasmesse alla prole.
I ricercatori hanno identificato l’imprinting in altri cinque geni.
Oltre a questi risultati, il team ha scoperto che l’ereditarietà epigenetica non mendeliana potrebbe verificarsi più spesso di quanto si pensasse in precedenza. Hanno anche individuato modelli epigenetici ereditari che non potevano essere ricondotti a nessuno dei due genitori.
Per studiare questi effetti, gli scienziati hanno monitorato la metilazione del DNA, una comune modificazione epigenetica in cui gruppi chimici contenenti atomi di carbonio e idrogeno si legano alle regioni promotrici che regolano l’attivazione o la disattivazione dei geni.
Lo studio ha esaminato campioni di tessuto prelevati da tre generazioni di topi di età compresa tra i 4 e i 6 mesi. La prima generazione comprendeva 26 topi, seguita da 34 esemplari nella seconda generazione e da 19 animali nella terza generazione.
I ricercatori hanno analizzato ampie porzioni del genoma del topo, monitorando sia le sequenze genetiche sia 12 modelli di metilazione del DNA ereditaria precedentemente identificati.
Il progetto ha riunito ricercatori della Johns Hopkins University e della Texas A&M University. Feinberg ha lavorato a fianco dei co-autori corrispondenti David Threadgill, Ph.D., professore emerito alla Texas A&M, e Kasper Hansen, Ph.D., professore di biostatistica presso la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health. Lo studente di dottorato della Johns Hopkins, Adam Davidovich, ha contribuito a sviluppare nuovi approcci di laboratorio e computazionali che hanno permesso di studiare simultaneamente i dati genomici e di metilazione.
Caratteristiche che si sono manifestate senza l’influenza dei genitori
Nell’intero set di dati, i ricercatori hanno identificato 522 casi, che rappresentano circa il 7% dei modelli di ereditarietà epigenetica esaminati sui cromosomi non sessuali, che non seguivano le aspettative mendeliane.
Tra questi, 54 erano eventi ereditari rari o “emergenti”, assenti in entrambi i genitori.
Ad esempio, due topi privi di metilazione su uno specifico allele hanno generato una prole in cui entrambe le copie di quell’allele presentavano metilazione.
“La metilazione è apparsa apparentemente dal nulla”, afferma Feinberg.
Questi risultati suggeriscono che alcuni tratti epigenetici possono emergere nei discendenti attraverso meccanismi che rimangono ancora poco compresi.
Prima evidenza di paramutazione in un mammifero
Lo studio ha inoltre rivelato un raro fenomeno ereditario noto come paramutazione in un gene chiamato Capn11 , che svolge un ruolo importante nel normale sviluppo degli spermatozoi. Alterazioni nella versione umana di questo gene sono state collegate all’infertilità e a disturbi legati agli spermatozoi.
La paramutazione si verifica quando la metilazione presente su un allele innesca la metilazione su un altro allele.
“È quasi come se la metilazione venisse trasferita a un altro allele”, afferma Feinberg.
La paramutazione è stata riscontrata in una regione associata a un elemento genetico ripetitivo noto per essere influenzato dall’esposizione ambientale. I ricercatori osservano che i cambiamenti epigenetici sono stati precedentemente collegati a fattori quali dieta, stress e traumi.
Implicazioni per la salute umana e le malattie
Secondo Hansen, i risultati evidenziano l’importanza di studiare congiuntamente la genetica e l’epigenetica quando si indagano i tratti ereditari e il rischio di malattia.
“Questo lavoro potrebbe convincere gli scienziati a integrare più spesso genomica ed epigenomica per una comprensione completa di come vengono ereditati i tratti che determinano malattie e stati di salute”, afferma Hansen.
Per condurre la ricerca, il team si è avvalso della tecnologia di sequenziamento del DNA a lettura lunga, in grado di analizzare segmenti di DNA che vanno da circa 10.000 paia di basi a oltre un milione di paia di basi. Sebbene più laboriosa del sequenziamento a lettura breve, questa tecnica fornisce un quadro più chiaro delle differenze alleliche e dei siti di metilazione distanti.
In prospettiva, i ricercatori intendono studiare modelli di ereditarietà simili nei dati genomici umani. Tali studi potrebbero aiutare i genetisti clinici a comprendere meglio le malattie ereditarie e a rivelare in che modo le influenze ambientali, inclusa la dieta, possano incidere sull’ereditarietà epigenetica attraverso le generazioni.
Tra gli altri autori dello studio figurano Danila Cuomo e Alexandra Naron della Texas A&M University; Hang Su e Leonard McMillan dell’Università del North Carolina a Chapel Hill; e Sandeep Kambhampati, Qingqing Gong e Rakel Tryggvadottir della Johns Hopkins University.
Il finanziamento per la ricerca è stato fornito dai National Institutes of Health (DP1DK119129, R35GM149323, RM1HG008529, R01DK130333), dalla National Science Foundation e da una borsa di studio Seedling del Texas A&M Health Science Center.
Abstract
I meccanismi epigenetici, come l’imprinting genomico, dimostrano che l’ereditarietà molecolare può discostarsi dai tipici modelli mendeliani. Nonostante ciò, l’ereditarietà intergenerazionale della metilazione del DNA rimane poco compresa. In questo studio, abbiamo sviluppato un approccio a livello genomico per studiare l’ereditarietà epigenetica nei topi utilizzando il sequenziamento nanopore a lettura lunga. Applicando questo approccio sia al fegato che al muscolo, abbiamo scoperto che circa il 93% dei modelli di ereditarietà epigenetica autosomica segue le leggi di Mendel, principalmente guidati da loci di tratti quantitativi di metilazione cis -agenti. Tuttavia, abbiamo anche identificato un’ampia ereditarietà non mendeliana, inclusi modelli di ereditarietà epigenetica emergenti, modelli di metilazione del DNA sesso-specifici diffusi e localizzati nel fegato, e cinque geni imprintati autosomici e legati al cromosoma X apparentemente nuovi. In particolare, riportiamo anche un esempio di paramutazione intergenerazionale naturale, confermata su elementi trasponibili ceppo-specifici all’interno di Capn11 e con alta probabilità a livello di Vps37c . Complessivamente, un numero inaspettatamente elevato, pari a circa il 7%, dei modelli di ereditarietà epigenetica autosomica identificati era non mendeliano, evidenziando l’importanza delle informazioni epigenetiche nell’analisi dei tratti e dei disturbi ereditari.
Materiale fornito da Johns Hopkins Medicine . Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza.
Adam Davidovich, Danila Cuomo, Hang Su, Sandeep Kambhampati, Qingqing Gong, Alexandra Naron, Rakel Tryggvadottir, Leonard McMillan, Kasper D. Hansen, David W. Threadgill, Andrew P. Feinberg.
Ereditarietà non mendeliana dei modelli di metilazione del DNA nei topi . Nature Genetics , 2026; DOI: 10.1038/s41588-026-02604-z
Ricerca in corso: La metilazione allele-specifica svela l’ereditarietà non mendeliana . , DOI: 10.1038/s41588-026-02603-0
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