Un singolo trattamento di modifica genetica riduce il colesterolo “cattivo” fino al 62%.

A Londra, alcuni pazienti hanno ricevuto una nuova e innovativa terapia di editing genetico che riduce il colesterolo “cattivo” con una singola infusione, nell’ambito di uno studio che ha coinvolto scienziati dell’UCL (University College London).

I primi risultati della ricerca, supportata da clinici del BRC provenienti da UCL, UCLH e Barts Health NHS Trust, evidenziano il potenziale della terapia come trattamento unico per il colesterolo alto, che potrebbe eliminare la necessità di assumere regolarmente farmaci per ridurre il rischio di malattie cardiache.

I risultati della fase iniziale della sperimentazione sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine .

Gli attacchi cardiaci e gli ictus sono tra le principali cause di morte nel Regno Unito. Spesso, ciò è dovuto ad alti livelli di colesterolo LDL (lipoproteine ​​a bassa densità), noto come colesterolo “cattivo”, e le evidenze dimostrano che la riduzione del colesterolo LDL nel tempo diminuisce il rischio.

Nel Regno Unito, oltre sette milioni di persone assumono attualmente farmaci per abbassare il colesterolo, come le statine, ma assumere pillole quotidianamente o sottoporsi a iniezioni regolari può essere difficile da seguire con costanza.

Fino alla metà delle persone interrompe l’assunzione dei farmaci per il colesterolo entro un anno dall’inizio della terapia, per diverse ragioni. Alcune persone trovano difficile continuare ad assumere una compressa ogni giorno per molti anni o manifestano effetti collaterali.

Una nuova terapia, chiamata VERVE-102, viene somministrata tramite un’unica infusione. Utilizza la modifica genetica per disattivare il gene che induce il fegato a produrre una proteina chiamata PCSK9. Questa proteina normalmente impedisce all’organismo di eliminare il colesterolo LDL circolante nel sangue. Le persone nate con una versione naturalmente inattiva di questo gene presentano livelli di colesterolo molto bassi per tutta la vita e un rischio molto inferiore di malattie cardiache. La terapia mira a riprodurre questa protezione naturale con un singolo trattamento.

L’obiettivo della sperimentazione clinica di fase 1b era valutare la sicurezza del farmaco in un piccolo gruppo di pazienti.

Lo studio ha somministrato il nuovo farmaco a 35 adulti affetti da una forma ereditaria di colesterolo molto alto (ipercolesterolemia familiare eterozigote) o da coronaropatia diagnosticata in età più giovane del solito (coronaropatia precoce). L’UCLH ha segnalato i pazienti per la partecipazione allo studio.

Alla dose più elevata , la terapia ha ridotto il colesterolo LDL fino al 62%. Alcuni partecipanti sono stati monitorati per un periodo fino a 18 mesi e l’effetto è sembrato duraturo. Non sono stati riscontrati effetti collaterali gravi associati a questa dose più elevata. Alcuni partecipanti hanno manifestato reazioni lievi all’infusione e piccole e temporanee alterazioni nei test di funzionalità epatica.

Il professor Riyaz Patel (UCL Institute of Health Informatics), accademico clinico presso l’UCL e cardiologo consulente presso Barts Health e UCLH, nonché uno dei responsabili locali della sperimentazione, ha dichiarato: “È ancora presto, ma si tratta di un traguardo estremamente entusiasmante. Questi risultati dimostrano che la tecnologia funziona, è sicura e contribuisce ad abbassare il colesterolo a livelli simili a quelli ottenibili con i farmaci attualmente disponibili.”

“Questa terapia ha il potenziale per offrire una soluzione definitiva a una patologia molto comune, il che rappresenterebbe una svolta nella prevenzione a lungo termine di infarti e ictus.”

La sperimentazione è ancora in corso e sono previsti studi più ampi. I risultati sono stati presentati al congresso della Società Europea di Aterosclerosi ad Atene lunedì 25 maggio. La sperimentazione è sponsorizzata da Verve Therapeutics, un’azienda di proprietà di Eli Lilly.

Abstract

Sfondo

Le persone portatrici di varianti con perdita di funzione della proproteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9 ( PCSK9 ) presentano livelli ridotti di colesterolo LDL (lipoproteine ​​a bassa densità) e un minor numero di eventi cardiovascolari aterosclerotici rispetto alle persone prive di tali varianti. VERVE-102 è una terapia sperimentale di editing di base progettata per inattivare in modo duraturo la PCSK9 nel fegato.

Metodi

In questo studio di fase 1, in aperto, a dose singola crescente, abbiamo somministrato un’infusione endovenosa di VERVE-102 a una delle sei dosi (da 0,3 a 1,0 mg di RNA totale per chilogrammo di peso corporeo [mg per chilogrammo]) ad adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote o malattia coronarica precoce. VERVE-102 è costituito da un RNA messaggero che codifica una proteina editor di basi adeniniche e da un RNA guida che ha come bersaglio PCSK9 , incapsulati in una nanoparticella lipidica contenente N- acetilgalattosamina. Gli obiettivi erano valutare la sicurezza e le variazioni dei livelli ematici di proteina PCSK9 e colesterolo LDL.

Risultati

Un totale di 35 partecipanti, suddivisi in sei gruppi di dosaggio, hanno ricevuto VERVE-102 e sono stati seguiti per almeno 28 giorni. Non si sono verificati effetti tossici dose-limitanti. Sono state osservate reazioni da lievi a moderate correlate all’infusione e aumenti transitori dei livelli di alanina aminotransferasi. In un partecipante affetto da malattia da reflusso gastroesofageo si è verificata una polmonite da aspirazione. Le riduzioni medie dose-dipendenti del livello di PCSK9 sono variate dal 51% alla dose di 0,3 mg/kg all’88% alla dose di 1,0 mg/kg. Le corrispondenti riduzioni del livello di colesterolo LDL sono variate dal 9% alla dose di 0,3 mg/kg al 62% alla dose di 1,0 mg/kg, con una riduzione assoluta di 78 mg/dL alla dose più elevata. Le riduzioni sono risultate durature per tutto il periodo di follow-up, che è stato di almeno un anno in 15 partecipanti.

Conclusioni

Una singola dose di VERVE-102 ha determinato riduzioni sostanziali e durature, dose-dipendenti, dei livelli di PCSK9 e di colesterolo LDL. (Finanziato da Verve Therapeutics; numero ClinicalTrials.gov, NCT06164730 ).

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